Naukowcy ze Stanford Medicine twierdzą, że komórki odpornościowe w płucach, zwane makrofagami śródmiąższowymi, odgrywają kluczową rolę w rozwoju ciężkiego – i potencjalnie śmiertelnego – COVID. Wyniki ich badań, opublikowane w tym tygodniu w czasopiśmie „ Journal of Experimental Medicinewykazali, że te komórki, które znajdują się głęboko w płucach i zwykle pełnią funkcję ochronną, po zakażeniu SARS-CoV-2 przekształcają się w producentów wirusów. Po zakażeniu komórki uwalniają sygnały chemiczne powodujące stan zapalny i powodujące powstawanie blizn, które mogą prowadzić do rozwoju zapalenia płuc i uszkodzenia tkanki płucnej do tego stopnia, że ​​wirus i wydzielane przez niego substancje mogą wydostać się z płuc i rozprzestrzenić się po całym organizmie.

Badanie sugeruje nowe podejście, które może pomóc zapobiec przekształceniu się Covid-19 w stan zagrażający życiu. Wykazano również, dlaczego przeciwciała monoklonalne nie są zbyt skuteczne i zwykle działają tylko wtedy, gdy zostaną podane na bardzo wczesnym etapie infekcji, gdy wirus nadal znajduje się w górnych drogach oddechowych, ale nie zainfekował jeszcze tkanki płuc.

„Uważamy, że krytyczny etap ma miejsce, gdy wirus infekuje śródmiąższowe makrofagi, wywołując masywną reakcję zapalną, która może zalać płuca i rozprzestrzenić infekcję i stan zapalny na inne narządy” – powiedział współautor Mark Krasnow, lekarz medycyny, profesor nauk humanistycznych biochemii i dyrektor wykonawczy Vera Moulton Wall Center w leczeniu chorób naczyń płucnych.

Chociaż blokowanie tego etapu może być skuteczną metodą leczenia Covid-19 i stanowić znaczący postęp, naukowcy zauważyli, że nie wiadomo, w jaki sposób zablokować drogę, jaką wirus przedostaje się do komórek, dlatego potrzebne jest lepsze zrozumienie tego alternatywnego mechanizmu.

Praca opiera się na wcześniejszych badaniach Krasnowa i współpracowników, opublikowanych w Natura w 2020 r., w którym scharakteryzowano komórki płuc, co ostatecznie doprowadziło do stworzenia atlasu ponad 50 różnych, zdrowych komórek zidentyfikowanych przez zespół.

„Właśnie stworzyliśmy ten atlas, kiedy wybuchła pandemia Covid-19” – powiedział Krasnow. Wkrótce potem dowiedział się, że dr n. med. Catherine Blish, profesor chorób zakaźnych oraz mikrobiologii i immunologii, oraz dr n. med. Arjun Rustagi, instruktor chorób zakaźnych i inny główny współautor badania, budują ultra -bezpieczny obiekt, w którym mogliby bezpiecznie hodować SARS-CoV-2 i zarażać nim komórki.

Krasnow i Blish wkrótce rozpoczęli współpracę, uzyskując świeżą, zdrową tkankę płuc dla siedmiu pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, a także pięciu zmarłych dawców płuc z płucami wolnymi od wirusów. Następnie zespół zainfekował tkankę płuc wirusem SARS-CoV-2, odczekał od jednego do trzech dni na rozprzestrzenienie się wirusa, a następnie rozdzielił i typował komórki, aby utworzyć atlas zakażonych komórek płuc. Ujawniło to wiele takich samych komórek, które scharakteryzowano już w atlasie zdrowych komórek płuc Krasnowa.

Umożliwiło to naukowcom znalezienie różnic między zdrowymi komórkami płuc a zakażonymi komórkami płuc, a także tego, jak łatwo wirus SARS-CoV-2 infekował te komórki oraz które geny były regulowane w górę i w dół w komórkach zakażonych w porównaniu z komórkami zdrowymi.

Ich odkrycia miały na celu ustalenie, które typy komórek są najbardziej podatne na infekcję. Założono, że komórkami najbardziej podatnymi na wirusa są komórki pęcherzykowe typu 2, ponieważ na ich powierzchni znajduje się wiele kopii cząsteczek ACE2, które, jak wykazały poprzednie badania, stanowią drogę wnikania SARS-CoV-2 do komórek. Nowe badanie wykazało, że komórki pęcherzykowe typu 2 są w pewnym stopniu podatne na wirusa, ale najczęściej zakażonymi komórkami były dwa makrofagi.

Z tych dwóch makrofagi śródmiąższowe w przypadku zakażenia stanowią największe ryzyko dla pacjenta. Zwykle ostatnią linią obrony immunologicznej chroniącą pęcherzyki płucne – jednokomórkowe worki powietrzne w płucach, przez które wdychany tlen przedostaje się do krwiobiegu – makrofagi śródmiąższowe zamiast go atakować, zakażają się SARS-CoV-2. Gdy wirus zaatakuje te komórki, przejmuje produkcję białek i kwasów nukleinowych wewnątrz, a replikując się w ogromnej liczbie, niszczy granicę między jądrem komórkowym a resztą komórki, wyrzucając nowe kopie wirusa z komórki do infekowania innych komórek.

Jakby tego było mało, komórki te wydzielają również substancje, które sygnalizują innym komórkom odpornościowym w całym organizmie, aby przedostały się do płuc. U pacjentów powoduje to napływ komórek zapalnych do płuc, a komórki te wraz z płynem, który się z nimi wiąże, uniemożliwiają wymianę tlenu z pęcherzyków płucnych do krwi. Uszkodzenie pęcherzyków płucnych umożliwia również przedostanie się wirusa do krwioobiegu, aby zainfekować komórki w innych częściach ciała.

„Nie możemy powiedzieć, że komórka płuc znajdująca się w naczyniu zachoruje na Covid-19” – zauważyła Blish. „Podejrzewamy jednak, że może to być moment, w którym u rzeczywistego pacjenta infekcja zmienia się z możliwej do opanowania w ciężką”.

Zespół odkrył również, że wirus nie uzyskiwał dostępu do śródmiąższowych makrofagów poprzez ACE2 na powierzchni komórki, a raczej przedostawał się przez inny receptor – CD209.

To odkrycie może wyjaśnić, dlaczego metody leczenia przeciwciałami monoklonalnymi opracowane w celu zwalczania Covid-19 nie są skuteczne w leczeniu bardziej zaawansowanej choroby. Badania mogą teraz skupić się na znalezieniu nowej klasy leków do leczenia Covid-19, które zakłócają wiązanie wirusa z CD209.