Wiele zaburzeń jest spowodowanych wariantami genetycznymi; Co gorsza, genetyczne pochodzenie większości zaburzeń pozostaje nieznane. W badaniu opublikowanym niedawno w czasopiśmie „ Journal of Immunologii Klinicznejbadacze rzucili światło na konkretne warianty odpowiedzialne za jedno rzadkie i poważne zaburzenie: „niedobór RAD50/zaburzenie podobne do zespołu złamania Nijmegen”.

Wraz z MRE11 i NBN, RAD50 jest jednym z trzech białek tworzących „kompleks MRN”, który wykrywa pęknięcia w DNA i pomaga inicjować naprawę DNA. Ponieważ każde z trzech białek jest kodowane przez oddzielny gen, warianty któregokolwiek z trzech genów mogą prowadzić do zmienionego funkcjonowania kompleksu MRN. Jednakże, chociaż wiadomo, że warianty genów MRE11 i NBN powodują inne zaburzenia, odpowiednio zaburzenie podobne do ataksji-teleangiektazji i zespół złamania Nijmegena, patologiczne skutki wariantów genu RAD50 pozostają do tej pory nieco niejasne.

„Przeglądając literaturę, zdaliśmy sobie sprawę, że zgłoszono tylko trzy przypadki niedoboru RAD50, który prowadzi do objawów podobnych do zespołu złamania Nijmegen” – wyjaśnia Masatoshi Takagi, główny autor badania. „Z tych trzech tylko u jednego stwierdzono warianty RAD50 z powiązaną niewydolnością szpiku kostnego i niedoborem odporności”.

Kiedy zespół badawczy natrafił na pacjenta z postępującą niewydolnością szpiku kostnego i niedoborem odporności w połączeniu z objawami przypominającymi zespół złamania Nijmegena, zdecydował się przeprowadzić sekwencjonowanie całego egzomu, aby sprawdzić, czy uda mu się zidentyfikować jakiekolwiek warianty genów, które mogą prowadzić do obserwowanych objawów.

„U naszej pacjentki znaleźliśmy dwa różne warianty RAD50, a każdy z nich został odziedziczony od jednego z rodziców” – stwierdza Takagi. „Następnie przetestowaliśmy efekty funkcjonalne tych połączonych wariantów, korzystając z komórek fibroblastów pacjenta, które wyhodowaliśmy w laboratorium”.

Eksperymenty funkcjonalne sugerują, że warianty RAD50 pacjenta prowadziły do ​​utraty funkcji białka RAD50, a tym samym kompleksu MRN. Zgodnie z oczekiwaniami, spowodowały one także wolniejszą replikację komórek (tj. mitozę). Co jednak ciekawe, warianty te nie powodowały nadwrażliwości na promieniowanie, w przeciwieństwie do innych znanych wariantów RAD50.

„W sumie wnioski z naszego przypadku i trzech wcześniej zgłoszonych przypadków sugerują, że zaburzenie podobne do niedoboru RAD50/zespołu złamania Nijmegena charakteryzuje się opóźnieniem wzrostu i małogłowiem, które u niektórych pacjentów mogą współistnieć z niewydolnością szpiku kostnego i niedoborem odporności” – mówi starszy autor badania Hirokazu Kanegane. „Zaburzenie to może zatem zwiększać podatność na choroby zakaźne i schorzenia o podłożu immunologicznym”.

Biorąc pod uwagę rzadkość tego zaburzenia i brak wiedzy na temat jego przyczyn genetycznych, wnioski z tego przypadku są ważne. Lepsze zrozumienie RAD50 i jego wpływu na odporność może prowadzić do lepszej diagnostyki i leczenia pacjentów z niedoborem RAD50.