Naukowcy zidentyfikowali dwa geny, które mogą przyczyniać się do zjawiska Raynauda, ​​czyli stanu, w którym naczynia krwionośne w kończynach zwężają się i ograniczają przepływ krwi.

Raynaud jest chorobą stosunkowo powszechną, dotykającą 2–5% populacji ogólnej. Chociaż Raynaud może dla niektórych być irytujący, może również powodować silny ból i wymagać leczenia.

Doktor Maik Pietzner

Mamy nadzieję, że te nowo zidentyfikowane geny doprowadzą do nowych możliwości terapeutycznych, powiedział dr Maik Pietzner, kierownik działu modelowania danych zdrowotnych w Instytucie Badawczym Precision Healthcare University Research Institute (PHURI) na Uniwersytecie Queen Mary w Londynie i lider grupy w Grupie Medycyny Obliczeniowej w Berlińskim Instytucie Zdrowie w Charité – Universitätsmedizin Berlin, Niemcy.

Pietzner prowadził badania wraz z Claudią Langenberg, doktor medycyny, dyrektor PHURI.

Badanie opublikowano 12 października w Komunikacja przyrodnicza.

Największe jak dotąd badanie genomu Raynauda

Naukowcy przejrzeli elektroniczną dokumentację medyczną z brytyjskiego Biobanku – wielkoskalowej bazy danych zawierającej informacje genetyczne i zdrowotne pół miliona uczestników. Zidentyfikowali ponad 5100 osób z chorobą Raynauda, ​​z czego u 68% miało to postać pierwotną. Uczestników tych porównano z ponad 439 000 osób z grupy kontrolnej, które nie miały badania Raynaud.

W analizie wtórnej zespół wykorzystał także dokumentację medyczną z badania Genes & Health Study na Queen Mary University of London, która zawiera informacje o stanie zdrowia osób pochodzenia południowoazjatyckiego.

Naukowcy zidentyfikowali dwa geny, które prawdopodobnie są powiązane z chorobą Raynauda. Pierwszy, ADRA2A, koduje receptor adrenergiczny alfa-2A, który może powodować zwężenie małych naczyń krwionośnych w odpowiedzi na hormony stresu. Naukowcy od dawna podejrzewali, że ten typ receptora może być powiązany z Raynaudem, ale toczyła się debata na temat tego, który podtyp receptora jest za to odpowiedzialny.

„Nasze odkrycie dotyczące receptorów alfa-2A jest dość interesujące, ponieważ zawsze skupialiśmy się na receptorach alfa-2C” – powiedział Pietzner. „To tylko litera, ale ogromna różnica pod względem biologii i fizjologii” – powiedział i może być przyczyną nieskuteczności terapii ukierunkowanych na receptory 2C.

Drugie najsilniejsze powiązanie dotyczyło czynnika transkrypcyjnego IRX1. Mniej wiadomo na temat tego genu, ale posiadane dane sugerują, że bierze on udział w regulacji rozszerzania naczyń krwionośnych – zauważył Pietzner.

„Może istnieć równowaga pomiędzy ADRA2A stwierdzenie odpowiedzialności za zwężenie i IRX1 stwierdzenie to jest pośrednio powiązane z rozszerzeniem tych naczyń w następstwie zwężeń. Posiadanie obu może wyjaśniać, dlaczego te długotrwałe epizody zwężenia naczyń prowadzą do utraty tlenu do tkanek”, dlatego zmieniają kolor na biały, a następnie niebieski – powiedział.

Ponieważ kohorta Biobanku skupiała się na Europie, Pietzner i współpracownicy zidentyfikowali także 400 przypadków Raynauda u Brytyjczyków pochodzenia bangladeskiego i pakistańskiego i byli w stanie odtworzyć związek pomiędzy IRX1 i Raynauda. Dane na ADRA2A były niedostępne.

Zidentyfikowane geny są powiązane z pierwotnym zespołem Raynauda. Wtórny zespół Raynauda jest rzadszym typem choroby, która występuje wraz z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak twardzina skóry, i zazwyczaj ma cięższy przebieg.

Laura Hummers, lekarz medycyny

Od dawna podejrzewano, że Raynaud ma jakiś element genetyczny, ponieważ połowa pacjentów z Raynaudem ma innego członka rodziny cierpiącego na tę samą chorobę, powiedziała Laura Hummers, lekarz medycyny, która współkieruje Centrum Twardziny im. Johna Hopkinsa w Baltimore. Nie brała udziału w badaniu.

„[The study] to największe badanie tego rodzaju, jakie przeprowadzono” – stwierdziła i pierwsze, które pokazuje potencjalny mechanizm stojący za tym powiązaniem genetycznym.

Główne odkrycie genów, ADRA2A„wskazuje na receptor w komórkach, który reguluje napięcie tych naczyń krwionośnych” – kontynuowała. „To sugeruje, że może jest zbyt wiele tych receptorów lub są one zbyt wrażliwe; jest w nich coś innego, co sprawia, że ​​pacjenci są bardziej podatni na czynniki wywołujące przeziębienie. Świadomość tego jest potencjalnie naprawdę ważna, ponieważ może zapewnić bezpośredni sposób interwencji, Jeśli prawda.”

Nowe ścieżki terapeutyczne

Leczeniem pierwszego rzutu w przypadku pierwotnego Raynauda są interwencje behawioralne, takie jak utrzymywanie ciepła ciała i kończyn oraz unikanie niektórych leków zwężających naczynia krwionośne, powiedziała dr Kimberly Lakin, reumatolog ze Szpitala Chirurgii Specjalnej w Nowym Jorku, która nie była zaangażowana w badania. Leki te mogą obejmować dostępne bez recepty leki zmniejszające przekrwienie i niektóre leki stosowane w leczeniu zespołu deficytu uwagi/nadpobudliwości.

Kimberly Lakin, lekarz medycyny

Jeśli te interwencje behawioralne nie wystarczą, lekarze najczęściej przepisują blokery kanału wapniowego. Leki te działają rozszerzająco na naczynia krwionośne, ale mogą budzić obawy u osób z normalnym lub już niskim ciśnieniem krwi, powiedział Lakin. Mogą również powodować objawy, takie jak ból głowy, obrzęk nóg, zaparcia i inne objawy żołądkowo-jelitowe.

Inne leki, takie jak fluoksetyna, można również rozważyć jako terapię późniejszego rzutu, „ale skuteczność u Raynauda jest dość ograniczona” – powiedziała. „Z pewnością inne opcje leczenia, które byłyby pomocne i oparte na mechanizmach Raynauda, ​​zwiększyłyby naszą zdolność pomagania pacjentom”.

Jak się okazuje, jeden ze zidentyfikowanych w badaniu genów, ADRA2A„jest w rzeczywistości jednym z genów, na które najczęściej celują leki” – stwierdził Pietzner. Ponieważ wyniki na to wskazują ADRA2A ulega nadekspresji u Raynauda, ​​selektywny inhibitor, taki jak lek przeciwdepresyjny mirtazapina, może być obiecującym kandydatem do ponownego zastosowania w leczeniu Raynauda, ​​powiedział.

Ograniczenia analizy elektronicznej dokumentacji medycznej

Zarówno Hummers, jak i Lakin zauważyli, że badania wykorzystujące kody diagnostyczne z dokumentacji medycznej do identyfikacji przypadków mają pewne ograniczenia. Do badania mogli włączyć się pacjenci, u których błędnie zdiagnozowano lek Raynaud, choć być może cierpieli na inną chorobę. Lakin powiedział, że pacjenci z łagodniejszą postacią Raynauda, ​​którzy nie zwrócili się o pomoc lekarską z powodu tej choroby, również nie zostaną uwzględnieni w badaniu.

W brytyjskim biobanku znajdują się osoby głównie pochodzenia europejskiego, zatem pomocna byłaby analiza potwierdzająca te ustalenia w bardziej zróżnicowanej populacji – dodała.

Jednakże zarówno Lakin, jak i Hummers zgodzili się, że badanie przyczynia się do zrozumienia mechanizmów stojących za Raynaudem. Chociaż dwa zidentyfikowane geny powiązano z pierwotnym Raynaudem, wyniki badania mogą potencjalnie odnosić się również do wtórnego Raynauda, ​​powiedział Hummers.

„Wszystko, czego dowiemy się o pierwotnym Raynaudzie, może mieć konsekwencje dla Raynauda w szerszym kontekście” – zauważyła.

Hummers i Lakin nie ujawnili żadnych istotnych powiązań finansowych. Pietzner otrzymał dofinansowanie w ramach programu szkoleniowego z zakresu farmakologii klinicznej MRC (współfinansowany przez MRC i Roche, UCB, Eli Lilly i Novartis) oraz stypendium doktoranckie finansowane wspólnie przez brytyjską Radę ds. Badań nad Inżynierią i Naukami Fizycznymi oraz AstraZeneca. Pietzner otrzymuje także nieograniczone granty edukacyjne dla brytyjskiej sieci Pharmacogenetics and Stratified Medicine Network z Bristol-Myers Squibb.

Nat Commun. Opublikowano w Internecie 12 października 2023 r. Pełny tekst

Aby uzyskać więcej informacji, śledź Medscape na Facebooku, XInstagramie i YouTubie