Naukowcy wskazali w komunikacie prasowym, że nowe odkrycie zwiększa nasze zrozumienie nieznanej wcześniej funkcji regionów genomowych poza genami. Zastosowana metoda może pozwolić na rozszyfrowanie dodatkowych mechanizmów genetycznych zaangażowanych w różne złożone choroby genetyczne. (Obraz Adobe Stock)

Naukowcy z Uniwersytetu w Tel Awiwie zidentyfikowali nowy genetyczny czynnik ryzyka złożonej choroby oczu związanej z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), głównej przyczyny utraty wzroku w zaawansowanym wieku. Po raz pierwszy naukowcy zidentyfikowali białka, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju i funkcjonowaniu tkanki dotkniętej chorobą, znaleźli ich dokładne miejsca w genomie i odkryli związek między zmianami w tych regionach genomu a ryzykiem wystąpienia AMD .

Naukowcy wskazali w komunikacie prasowym, że nowe odkrycie zwiększa nasze zrozumienie nieznanej wcześniej funkcji regionów genomowych poza genami. Zastosowana metoda może pozwolić na rozszyfrowanie dodatkowych mechanizmów genetycznych zaangażowanych w różne złożone choroby genetyczne.

Według komunikatu prasowego Uniwersytetu w Tel Awiwie, badaniem kierowali dr Ruth Ashery-Padan i dr Ran Elkon oraz ich zespoły badawcze: Mazal Cohen Gulkar, Naama Mesika, Ahuvit David i May Eshel z Zakład Genetyki Molekularnej i Biochemii Człowieka na Wydziale Lekarskim im. Sacklera oraz Sagol School of Neuroscience na Uniwersytecie w Tel Awiwie. Artykuł ukazał się w PLOS Biologia.¹

„Jednym z większych wyzwań w dzisiejszych badaniach genetycznych jest dekodowanie mechanizmów genetycznych złożonych chorób spowodowanych kombinacją kilku różnych czynników genetycznych i środowiskowych (a nie możliwym do zidentyfikowania defektem w jednym genie)” – powiedział Ashery-Padan. „Cukrzyca, choroby jelit i różne choroby psychiczne to tylko kilka przykładów. W naszym badaniu skupiliśmy się na AMD, które powoduje zwyrodnienie centralnej siatkówki – główną przyczynę utraty wzroku w zaawansowanym wieku w krajach rozwiniętych”.

Elkon zwrócił uwagę, że AMD ma znaczący składnik genetyczny.

„Badania porównujące genomy osób z i bez AMD (a także szeregu innych złożonych chorób genetycznych) wykazały różnice w kilku regionach genomu, prawdopodobnie związane z czynnikami ryzyka choroby” – powiedział Elkon. „Jednak różnice te nie zostały wykryte w żadnym konkretnym genie, ale raczej w rozległych regionach rozciągających się między genami, których funkcje i sposoby działania są nadal w dużej mierze nieznane”.

Ponadto Elkon zwrócił uwagę w komunikacie prasowym, że badania porównawcze zidentyfikowały całe regiony genomu, które prawdopodobnie są związane z chorobą, ale nie były w stanie wskazać żadnej konkretnej cechy w tych regionach i zdefiniować jej jako czynnika ryzyka. Nasze badanie dotyczyło tego problemu”.

Badanie skupiło się na komórkach warstwy tkanki zwanej nabłonkiem barwnikowym siatkówki (RPE), która wspiera fotoreceptory w siatkówce i jest niezbędna do ich początkowego rozwoju, jak również do przeżycia przez całe życie jednostki. Według naukowców tkanka ta jest dotknięta już od najwcześniejszych stadiów AMD.

Ashery-Padan wyjaśniła, że ​​badacze chcieli zrozumieć mechanizm genetyczny, który aktywuje i reguluje specyficzną aktywność komórek nabłonka barwnikowego.

„Poprzez serię eksperymentów, niszcząc różne białka zarówno w modelu mysim, jak i komórkach ludzkich, zidentyfikowaliśmy dwa kluczowe białka, LHX2 i OTX2, które razem dyktują ekspresję wielu genów unikalnych dla tej tkanki” – powiedział Ashery-Pada. „Białka działają jak aktywatory transkrypcji – wiążą się z określonymi miejscami regulatorowymi w genomie, aby określić, które geny będą eksprymowane w określonej komórce”.

Kolejnym wyzwaniem było mapowanie dokładnej lokalizacji dwóch białek w genomie. Naukowcy wykorzystali innowacyjną technologię ChIP-seq – metodę sekwencjonowania DNA, która identyfikuje miejsca wiązania, w których białka wiążą się z DNA.

Elkon zauważył w komunikacie prasowym, że badacze odkryli, że miejsca wiązania dwóch białek były dość blisko siebie.

„Co więcej, te same miejsca zostały wcześniej zidentyfikowane jako związane z czynnikami ryzyka AMD (mianowicie sekwencje, które wykazały różnice między osobami z AMD i bez niej)” – powiedział Elkon. „Zakładamy, że z powodu zmian w sekwencjach DNA w tych regionach genomu białka transkrypcyjne nie mogą łatwo znaleźć i związać się ze swoimi miejscami wiązania”.

Elkon dodał, że zmniejsza to ekspresję pobliskiego genu regulowanego przez białka transkrypcyjne, który koduje kanał jonowy znany jako ważny dla funkcji oka.

„Spadek aktywności genu wpływa na całą tkankę, zwiększając ryzyko rozwoju AMD” – powiedział Elkon.

Według uniwersytetu Ashery-Padan zwrócił uwagę, że badacze zidentyfikowali dwa białka związane z czynnikami ryzyka złożonej genetycznej choroby oczu AMD.

„Ponadto po raz pierwszy byliśmy w stanie zmapować dokładne miejsca genomowe tych białek i odkryliśmy, że działają one w regionie wcześniej zidentyfikowanym jako związany z czynnikami ryzyka AMD” – powiedział Ashery-Padan. „Nasze odkrycia dostarczają nowego wglądu we wcześniej nierozwiązany problem: funkcje i sposób działania sekwencji genomowych zlokalizowanych poza genami oraz ich udział w złożonych chorobach genetycznych. Wierzymy, że nasza nowatorska metodologia badawcza umożliwi identyfikację i mapowanie wielu innych mechanizmów genetycznych związanych z AMD i innymi złożonymi chorobami genetycznymi”.

Odniesienie

1. dr Ruth Ashery-Padan, dr Ran Elkon i in. Transkrypcyjny moduł regulacyjny LHX2-OTX2 kontroluje różnicowanie nabłonka barwnikowego siatkówki i leży u podstaw genetycznego ryzyka związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej. PLOA Biologia. Opublikowano 17 stycznia 2023 r. Https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001924