Naukowcy z Francis Crick Institute zmapowali wszystkie możliwe skutki zmian w genie VHL, który hamuje rozwój nowotworu. Jest to pierwszy krok w szeroko zakrojonym przedsięwzięciu badawczym mającym na celu rozwikłanie skutków dziesiątek tysięcy wariantów genetycznych w genach powiązanych z rakiem.

Mapa VHL może pomóc lekarzom ustalić, którzy pacjenci są narażeni na ryzyko zachorowania na raka nerki lub mogą reagować na określone leki.

Zmiany genetyczne lub warianty występują, gdy jeden lub więcej bloków budulcowych w DNA ulega zmianie. Zarówno nabyte, jak i odziedziczone warianty genu VHL mogą zwiększać ryzyko raka nerki. Jednak u wielu osób diagnozuje się „warianty o nieznanym znaczeniu” w genie VHL i nie wiedzą, co to oznacza dla ich ryzyka zachorowania na raka.

W badaniu opublikowanym dzisiaj w Genetyka naturyNaukowcy z Crick Institute zastosowali nową metodę zwaną edycją nasycenia genomu, aby śledzić funkcję ponad 2000 różnych wariantów VHL w komórkach ludzkich na przestrzeni czasu.

Zmierzyli, ile komórek przeżyło z każdym wariantem VHL, któremu następnie przypisywali „punktację funkcjonalną”: im niższy wynik, tym wariant był bardziej szkodliwy.

Większość analizowanych wariantów VHL nie miała wpływu na przeżywalność komórek, co sugeruje, że osoby z tymi wariantami mogą nie mieć znacząco wyższego ryzyka. Jednak inne warianty okazały się wadliwe po raz pierwszy, co oznacza, że ​​pacjentom z tymi wariantami można teraz zaproponować regularne badania przesiewowe w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka.

Najbardziej szkodliwe warianty powodowały śmierć komórek. Zespół odkrył, że wadliwy gen VHL zwiększał aktywność innego genu o nazwie HIF. Gen ten jest potrzebny, aby pomóc komórkom przetrwać w warunkach niskiego stężenia tlenu, ale zbyt duża ilość białka HIF może powodować guzy.

Usunięcie HIF z komórek z mutacjami VHL pozwoliło utrzymać je przy życiu, co pokazuje, że negatywne skutki VHL zależą od HIF.

Belzutifan, lek hamujący białko HIF, działa tylko u osób z mutacjami wpływającymi na ilość HIF obecnego w komórkach. System punktacji opracowany przez zespół Cricka może identyfikować osoby z mutacjami VHL, które odniosłyby korzyści z leczenia belzutifanem.

Na koniec naukowcy porównali swój system punktacji z ogólnodostępnymi bazami danych dotyczącymi raka nerki i odkryli, że ich metoda pozwala ze 100% dokładnością przewidywać warianty powodujące raka, wcześniej zidentyfikowane w klinice.

Greg Findlay, lider grupy Genome Function Laboratory w Crick, powiedział: „Wiele osób dowiaduje się, że mają „wariant o nieznanym znaczeniu” w genie VHL i nie wiedzą, co to oznacza dla ryzyka zachorowania na raka. Nasz wynik funkcji wariantu może być klinicznie przydatnym testem do kategoryzacji pacjentów.

„W rzeczywistości wykazaliśmy, że pacjenci z najniższymi punktami wariantów VHL mają tendencję do zapadania na raka nerki z najwyższym wskaźnikiem. Obecnie pracujemy nad zastosowaniem tej metody do większej liczby genów, aby zapewnić ten poziom precyzji diagnostycznej większej liczbie osób”.

Megan Buckley, pierwsza autorka i obecna doktorantka na Uniwersytecie Cambridge, powiedziała: „Dzięki udoskonaleniu metody edycji genomu nasyceniowego pokazaliśmy, że stosunkowo prosty test może pomóc w określeniu wpływu różnych mutacji VHL na komórki ludzkie.

„Ku zaskoczeniu, wiele wariantów potencjalnie powiązanych z rakiem uzyskało neutralne wyniki w tym teście, co sugeruje, że system punktacji może dać pacjentom w zawieszeniu jasność co do tego, co oznacza ich diagnoza VHL”.

Laboratorium współpracuje obecnie z Cancer Dynamics Laboratory w Crick, aby śledzić, jak dobrze wynik funkcji może przewidywać wzrost guza i odpowiedź na leczenie u pacjentów z mutacjami VHL. Współpracują również z Wellcome Sanger Institute i The Institute of Cancer Research w Londynie, aby zmapować wszystkie efekty wariantów w 15 innych genach ryzyka raka.