Nowe badanie opublikowane w Postępy nauki rzuciło światło na złożone mechanizmy stojące za różnicami płciowymi obserwowanymi w autyzmie. Badania sugerują, że zwiększona dawka genu znanego jako Ube3a może wpływać na cechy związane z autyzmem w sposób, który różni się u mężczyzn i kobiet. Badając myszy z dodatkowymi kopiami tego genu, naukowcy odkryli znaczące, zależne od płci efekty na łączność mózgową i zachowanie, oferując wgląd w to, dlaczego autyzm jest bardziej rozpowszechniony u mężczyzn.

Autyzm, czyli zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD), to złożone zaburzenie neurorozwojowe charakteryzujące się trudnościami w interakcjach społecznych, komunikacji i tendencją do zachowań powtarzalnych. Objawy te mogą się znacznie różnić pod względem nasilenia i manifestacji, co sprawia, że ​​autyzm jest zaburzeniem ze spektrum.

Pomimo szeroko zakrojonych badań, dokładne przyczyny autyzmu pozostają niejasne. Uważa się, że wynika on z połączenia czynników genetycznych, środowiskowych i neurologicznych. Jednym z intrygujących aspektów autyzmu jest jego wyższa częstość występowania u mężczyzn, przy czym na jedną kobietę przypada około czterech mężczyzn. Ta znacząca różnica płci skłoniła naukowców do zbadania potencjalnych mechanizmów genetycznych i biologicznych, które mogłyby wyjaśnić tę dysproporcję.

Jednym z potencjalnych mechanizmów genetycznych przyczyniających się do męskiego uprzedzenia w autyzmie jest gen Ube3a. Wiadomo, że ten gen bierze udział w rozwoju neurologicznym i znajduje się na chromosomie 15. Zmiany w genie Ube3a są związane z kilkoma zaburzeniami neurologicznymi, w tym autyzmem. Jednak jego rola w interakcji z mechanizmami specyficznymi dla płci nie została dokładnie zbadana.

„Moje laboratorium od wielu lat bada genetyczne i biologiczne przyczyny autyzmu, szczególnie w odniesieniu do zmian w łączności mózgowej, które charakteryzują te zaburzenia. W ramach tych badań skanowaliśmy mózgi myszy, u których występuje duplikacja genu ryzyka autyzmu Ube3a” – powiedział autor badania Alessandro Gozzi, starszy naukowiec i dyrektor Functional Neuroimaging Laboratory we Włoskim Instytucie Technologii.

„Te badania doprowadziły nas do niespodziewanego odkrycia znaczącego wpływu płci na wzorce zmian, które zmapowaliśmy, przy czym myszy płci męskiej i żeńskiej wykazywały różne i rozbieżne efekty. To odkrycie zaintrygowało nas i skłoniło do dalszego zbadania funkcji Ube3A. Następnie zdaliśmy sobie sprawę, że ten gen odgrywa słabo zbadaną rolę w kontrolowaniu ekspresji innych genów w sposób zależny od płci. Poprzez dalsze badania odkryliśmy, że Ube3A działa jako przełącznik specyficzny dla płci, który kontroluje ekspresję wielu innych genów ważnych dla autyzmu zarówno u gryzoni, jak i u ludzi”.

Aby zbadać skutki zwiększonej dawki genu Ube3a, naukowcy wykorzystali genetycznie zmodyfikowany model myszy, aby naśladować ludzki stan zespołu duplikacji 15q, który obejmuje duplikacje genu Ube3a i jest związany z autyzmem. Dokładniej rzecz biorąc, naukowcy wykorzystali myszy Ube3a2X, które mają dwie dodatkowe kopie genu Ube3a, porównując je z próbką kontroli dzikiego typu.

Do badania połączeń mózgowych wykorzystano funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI). Zarówno myszy płci męskiej, jak i żeńskiej poddano badaniu fMRI w stanie spoczynku (rsfMRI), aby zmierzyć połączenia funkcjonalne między różnymi obszarami mózgu. Wykonano również badanie strukturalnego MRI, aby zbadać wszelkie zmiany anatomiczne w mózgu.

Wyniki fMRI ujawniły znaczące różnice w łączności mózgowej między samcami i samicami myszy Ube3a2X. Samice myszy z większą dawką Ube3a wykazywały zmniejszoną łączność w kluczowych obszarach mózgu, w tym podwzgórzu i korze przedczołowej. Natomiast samce myszy wykazywały zwiększoną łączność w tych obszarach. Wyniki te sugerują, że dawka genu Ube3a wpływa na łączność mózgową inaczej u samców i samic, co może przyczyniać się do specyficznej dla płci częstości występowania autyzmu.

„Bardzo rozbieżny wpływ tej samej mutacji na funkcjonowanie mózgu u gryzoni był naprawdę uderzający i zaskakujący i stał się ważnym tropem dla naszych późniejszych badań” – powiedział Gozzi portalowi PsyPost.

Aby ocenić zachowania związane z autyzmem, badacze przeprowadzili serię testów behawioralnych. Obejmowały one test otwartego pola do pomiaru lokomocji i lęku, test rotarod do oceny koordynacji ruchowej oraz punktację samopielęgnacji do obserwacji zachowań powtarzalnych. Ponadto zachowania społeczne oceniano za pomocą testu interakcji społecznych przyzwyczajenia/wyzbycia się oraz testu interakcji społecznych trójkomorowych.

Samce myszy Ube3a2X wykazywały znacznie więcej powtarzalnych zachowań, takich jak nadmierne czyszczenie, w porównaniu do ich odpowiedników dzikiego typu. Tego wzrostu stereotypowego zachowania nie zaobserwowano u samic myszy Ube3a2X. Test rotarod ujawnił również upośledzenie koordynacji ruchowej u myszy Ube3a2X, ale nie było ono specyficzne dla płci. Jeśli chodzi o zachowania społeczne, zarówno test przyzwyczajenia/odzwyczajenia, jak i test trójkomorowy nie wykazały istotnych różnic w interakcjach społecznych między myszami Ube3a2X a kontrolami dzikiego typu, niezależnie od płci.

Naukowcy przeprowadzili również sekwencjonowanie RNA, aby przeanalizować ekspresję genów w określonych obszarach mózgu, szczególnie w korze przedczołowej i podwzgórzu. Pozwoliło im to zidentyfikować wszelkie różnice w aktywności genów między myszami Ube3a2X i ich odpowiednikami WT, a także między samcami i samicami.

Analiza ekspresji genów dostarczyła dalszych informacji na temat zależnych od płci efektów zwiększonej dawki Ube3a. W korze przedczołowej wiele genów związanych z autyzmem wykazywało dysregulowaną ekspresję w sposób zależny od płci. Na przykład niektóre geny były nadregulowane u samców myszy Ube3a2X, ale obniżone u samic i odwrotnie. Ta zróżnicowana ekspresja genów była szczególnie widoczna w genach zlokalizowanych na chromosomie X i tych, na które wpływają hormony steroidowe płciowe, takie jak receptory androgenów i estrogenów.

„Głównym wnioskiem jest to, że uprzedzenia płciowe w autyzmie (chłopcy są cztery razy bardziej dotknięci niż dziewczynki) można wiarygodnie wyjaśnić mechanizmami genetycznymi, w szczególności tymi wchodzącymi w interakcje z hormonami płciowymi” – wyjaśnił Gozzi. „To odkrycie uzupełnia rosnący zbiór dowodów sugerujących, że autyzm jest pod wieloma względami chorobą genetyczną”.

Wyniki te pogłębiają naszą wiedzę na temat czynników genetycznych i biologicznych leżących u podstaw uprzedzeń płciowych w autyzmie. Jednak Gozzi zauważył, że „jest to tylko jeden z wielu mechanizmów genetycznych prowadzących do uprzedzeń płciowych w autyzmie. Wyzwaniem jest teraz zrozumienie, które i ile innych mechanizmów genetycznych i biologicznych przyczynia się do tego zjawiska”.

„Naszym długoterminowym celem jest lepsze zrozumienie, w jaki sposób zmiany genetyczne, które zwiększają ryzyko rozwoju autyzmu, zmieniają funkcjonowanie mózgu. To nadal poważna luka w wiedzy, którą musimy wypełnić”.

Autorami badania „Wpływ uprzedzeń związanych z płcią przedawkowania genu Ube3a związanego z autyzmem na poziomach konektomicznym, behawioralnym i transkryptomicznym” są: Caterina Montani, Luigi Balasco, Marco Pagani, Filomena Grazia Alvino, Noemi Barsotti, A. Elizabeth de Guzman, Alberto Galbusera, Alessia de Felice, Thomas K. Nickl-Jockschat, Sara Migliarini, Simona Casarosa, Pierre Lau, Lorenzo Mattioni, Massimo Pasqualetti, Giovanni Provenzano, Yuri Bozzi, Michael V. Lombardo i Alessandro Gozzi.