Osteoporoza to stan, w którym kości ciała stają się słabe i kruche. W Indiach każdego roku odnotowuje się ponad 10 milionów przypadków osteoporozy, która nieproporcjonalnie częściej dotyka starzejące się kobiety niż mężczyzn. Hormon estrogen odgrywa kluczową rolę w tym stanie, ponieważ stymuluje wzrost i tworzenie nowej kości. Po menopauzie zmniejszona funkcja jajników prowadzi do wyczerpania estrogenu w organizmie, co skutkuje utratą masy kostnej.

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Naturabadacze z University of California w San Francisco i Davis poinformowali o odkryciu nowego hormonu pochodzącego z mózgu, który, jak twierdzą, odpowiada za zwiększoną masę kostną u karmiących matek po porodzie. Hormon ten nazywa się CCN3.

„Tajna” ścieżka

Estrogen odgrywa kluczową rolę osteoanaboliczną: stymuluje wzrost i tworzenie nowej kości. Rozważ estrogen jako menedżera, który mówi (lub sygnalizuje) członkom swojej ekipy budującej kości, kiedy rozpocząć i zakończyć pracę. Podczas karmienia piersią organizm sygnalizuje, aby zahamować produkcję estrogenu w jajnikach, kierując energię z dala od układu rozrodczego, aby skupić się na produkcji mleka. Ten spadek estrogenu powinien prowadzić do osłabienia kości.

Co zaskakujące, kości matek stają się w tym okresie mocniejsze, aby sprostać dużemu zapotrzebowaniu ich dzieci na wapń i zrekompensować utratę tkanki kostnej w czasie ciąży.

Naukowcy podejrzewają, że istnieje inny sposób wzmacniania kości, niezależny od estrogenu.

W swoich badaniach naukowcy zaczęli od myszy genetycznie zmodyfikowanych, aby nie produkowały białka zwanego receptorem estrogenowym alfa w podwzgórzu. Poprzez systematyczne badania z tymi myszami odkryli, że określone neurony, zwane neuronami KISS1, wykorzystywały hormon CCN3 do utrzymania mineralizacji kości podczas laktacji.

CCN3 należy do rodziny białek CCN. Biorą udział w kilku procesach biologicznych, w tym w rozwoju embrionalnym, naprawie tkanek, gojeniu się ran i postępie raka.

Poprzednie badania wykazały, że neurony KISS1 znajdują się w jądrze łukowatym (ARC), krytycznej części podwzgórza, która reguluje metabolizm, reprodukcję i zdrowie kości. Naukowcy wiedzą również, że neurony KISS1 są kluczowe dla regulacji masy kostnej u kobiet.

Czynnik pochodzący z mózgu?

Ciało utrzymuje masę kostną — nie zyskując jej zbyt wiele, nie tracąc jej zbyt wiele — utrzymując równowagę między tworzeniem kości na bazie komórek macierzystych szkieletu a resorpcją kości na bazie osteoklastów. Komórki macierzyste szkieletu dają początek tkance kostnej, podczas gdy osteoklasty to komórki, które rozkładają tkankę kostną.

Naukowcy wyizolowali określoną populację komórek macierzystych szkieletu od myszy dzikiego typu i przeszczepili je myszom mutantom. Rezultatem była wyższa mineralizacja kości u myszy mutant.

Naukowcy wprowadzili również takie szkieletowe komórki macierzyste w pobliże łuku kręgowego u myszy z mutacją, stosując mało inwazyjną metodę chirurgiczną, i zaobserwowali pojawienie się zmineralizowanych struktur przypominających kości w podwzgórzu.

Struktury te nie pojawiły się jednak u myszy dzikiego typu, co sugeruje obecność czynnika pochodzącego z mózgu, który wspomagał tworzenie się kości u myszy zmutowanych.

Montaż unikalnej odpowiedzi

Aby zidentyfikować czynnik wywołujący te zmiany, naukowcy zastosowali u myszy z mutacją dietę bogatą w tłuszcze, która może wpływać na funkcjonowanie neuronów KISS1, w tym na produkcję podejrzanego czynnika.

Zgodnie z oczekiwaniami, myszy mutanty straciły masę kostną na tej diecie. Naukowcy wyekstrahowali RNA z ARC tych myszy i zsekwencjonowali je. Odkryli, że dwa geny, zwane Cn3 I Pióro,u których wcześniej nastąpił wzrost ekspresji genów, ale ich efekty zanikły po rozpoczęciu stosowania diety wysokotłuszczowej.

Warto przeczytać!  Witaminy poprawiające sen — i jak je zdobyć

Mówi się, że gen jest nadregulowany, gdy komórka wyraża go bardziej, ponieważ musi wytworzyć więcej białka, które gen koduje. (Odwrotnie jest w przypadku regulacji w dół).

Z dwóch genów tylko hormon produkowany przez Cn3 gen — zwany CCN3 — znajdował się we wszystkich neuronach KISS1 u myszy z mutacją.

Co ważne, badacze odkryli, że CCN3 był wyraźnie regulowany w górę u myszy mutantów, ale nie u myszy dzikiego typu, myszy płci żeńskiej i męskiej ani u myszy mutantów płci męskiej. Sugerowało to, że myszy mutantów płci żeńskiej, które nie były w stanie wyczuć estrogenu, ponieważ nie miały receptora estrogenowego alfa, wytworzyły unikalną odpowiedź. Podkreśliło to potencjalny, zależny od płci mechanizm regulacyjny tworzenia kości obejmujący CCN3.

Zespół odkrył również, że CCN3 zwiększa częstotliwość (lub całkowitą liczbę) dojrzewania komórek macierzystych szkieletu w komórki tworzące kość i chrząstkę. CCN3 zwiększa potencjał komórek macierzystych szkieletu do dojrzewania w komórki tworzące kość i chrząstkę.

W ten sposób hormon pomógł wytworzyć więcej komórek budujących kości i chrząstki oraz sprawił, że komórki te lepiej wykonywały swoje zadanie, co w efekcie doprowadziło do wzmocnienia i poprawy zdrowia kości.

Odpowiedź zależna od dawki

Na koniec badacze przeprowadzili serię eksperymentów, aby ustalić rolę CCN3 jako hormonu osteoanabolicznego, tj. że bierze udział w tworzeniu kości. Kiedy wyekstrahowali komórki macierzyste szkieletu od myszy dzikiego typu i hodowali komórki z hormonem CCN3, zanotowali 200% wzrost mineralizacji.

Udało się powtórzyć ten wynik również w przypadku męskich i żeńskich komórek macierzystych szkieletu ludzkiego, co potwierdza szerokie zastosowanie tej metody.

Warto przeczytać!  Narażenie na BPA w ciąży wiąże się z ryzykiem autyzmu

Na żywo I na żywo eksperymenty dodatkowo potwierdziły te odkrycia. Niskie dawki mysiego CCN3 znacząco zwiększyły masę kostną młodych i starych kości udowych oraz dorosłych myszy dzikiego typu. U dwuletnich samców myszy ze złamaniami kości leczenie CCN3 przyspieszyło naprawę kości — a im wyższa dawka, tym szybsza była naprawa.

U myszy naukowcy donieśli również, że CCN3 jest nieobecny na wczesnym i późnym etapie ciąży, pojawia się w ciągu siedmiu dni po urodzeniu i spada ponownie, gdy laktacja maleje. Celowe zmniejszenie ilości hormonu CCN3 w neuronach KISS1 przed ciążą nie miało wpływu na płodność matki myszy ani na jej zdolność do produkcji mleka.

Natomiast u matek z niskim poziomem CCN3, karmiących piersią i stosujących dietę ubogą w wapń, stwierdzono niższą gęstość kości, co negatywnie wpływało na przeżywalność ich potomstwa.

Nowa opcja leczenia?

Wyniki te dowodzą, że hormon CCN3 wydzielany przez neurony KISS1 w części ARC podwzgórza ma kluczowe znaczenie dla utrzymania masy kostnej matki, przynajmniej u myszy.

Przełomowe badanie ujawniło również ścieżkę, w której neurony podwzgórza omijają konwencjonalne szlaki, aby bezpośrednio uwalniać hormony do krwiobiegu, zapewniając nowe perspektywy na komunikację między mózgiem a ciałem u myszy. Podkreśla również potrzebę przeznaczania funduszy na badania nad zdrowiem kobiet i biologią.

Identyfikacja CCN3 otwiera nowe możliwości zbadania jego potencjału jako środka terapeutycznego w dziedzicznych i przewlekłych chorobach układu kostnego, poszerzając zakres możliwości leczenia osteoporozy.

Adhiraj Goel dołączy do wydziału biologii w Massachusetts Institute of Technology jako stypendysta podyplomowy w 2024 roku. Jest żywo zainteresowany komunikacją naukową.