W niedawnym badaniu opublikowanym w Medycyna naturalna, Naukowcy mapują różne typy komórek obecnych w zdrowej tkance piersi, aby wyjaśnić rolę pochodzenia genetycznego w ryzyku zachorowania na raka piersi.

Badanie: Dostępność chromatyny pojedynczego jądra i mapa transkryptomowa tkanek piersi kobiet o różnorodnym pochodzeniu genetycznym. Źródło obrazu: Motortion Films / Shutterstock.com

Rola przodków genetycznych w raku piersi

Różne czynniki przyczyniają się do różnic w wynikach leczenia raka piersi, w tym status społeczno-ekonomiczny, dostęp do opieki zdrowotnej, a także pochodzenie genetyczne. Ostatnie badania sugerują, że pochodzenie genetyczne może wpływać na strukturę genomu i wzorce mutacji genetycznych w raku. Może to obejmować różnice w typach i częstościach mutacji genetycznych obserwowanych w raku u osób o różnym pochodzeniu genetycznym, a także dostępność chromatyny w trakcie rozwoju raka.

Naukowcy z obecnego badania opisali wcześniej 23 różne stany nabłonka obecne w biopsjach tkanki piersi pobranych od dawców. Pomimo tych postępów, nadal nie jest jasne, w jaki sposób pochodzenie genetyczne wpływa na stan lub kondycję komórek tkanki piersi, a następnie na ich wpływ na procesy nowotworowe.

O badaniu

Bank Tkanek Komen został wykorzystany do oceny próbek tkanki piersi pobranych od 92 kobiet o heterogenicznym pochodzeniu genetycznym. Kwas deoksyrybonukleinowy (DNA) został również wyizolowany z krwi dawcy w celu mapowania genetycznego pochodzenia.

Transkryptomika przestrzenna pozwoliła badaczom zbadać różnice w ekspresji genów między komórkami nabłonka przewodowego i zrazikowego. Charakterystyka ekspresji genów komórek nabłonkowych została połączona z danymi transkryptomiki przestrzennej, aby zidentyfikować różnice w ekspresji genów obecne w obu typach komórek i zintegrować te różnice z danymi o dostępności chromatyny.

Testy pojedynczego jądra były również używane w połączeniu z transpozazą-dostępną chromatyną z informacją sekwencjonowania kwasu rybonukleinowego pojedynczego jądra (snRNA-seq) od różnych przodków, w tym osób afrykańskich i europejskich. Zarówno dane snRNA-seq, jak i dane dotyczące dostępności chromatyny pojedynczego jądra (snATAC)-seq zostały zintegrowane w celu zidentyfikowania typów komórek i stanów w obrębie przodków genetycznych.

Poziomy ekspresji integryny α6 (CD49f) i nabłonkowej cząsteczki adhezyjnej (EpCAM) zostały wykorzystane do sklasyfikowania typów komórek nabłonkowych jako bazalnych, progenitorowych luminalnych i dojrzałych luminalnych. Zidentyfikowano również geny różnicowo ekspresjonowane (DEG) wśród wszystkich typów komórek i przeanalizowano je w kontekście pochodzenia genetycznego.

Do wnioskowania o sieciach regulacji genów wykorzystano narzędzia obliczeniowe, takie jak SCENIC, natomiast Signaic posłużył do analizy motywów DNA, aby zidentyfikować motywy miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych występujące w określonych typach komórek.

Rolę mechanizmów regulacyjnych w zdrowych piersiach określono również przy użyciu mapy dostępności chromatyny i danych dotyczących ekspresji genów, które koncentrowały się na receptorze estrogenowym 1 (ESR1), białku forkhead box A1 (FOXA1) i białku wiążącym GATA 3 (GATA3) dla komórek wykrywających hormony w świetle (LHS).

Dostępność chromatyny genu ESR1 w komórkach LHS, prekursorowych komórkach wydzielniczych adaptacyjnych światła (LASP) i komórkach podstawno-mioepitelium (BM) określono również poprzez porównanie ekspresji genu w klastrach wzbogaconych o rdzennych Amerykanów z klastrami 1, 12 i 18 w komórkach LASP.

Wyniki badań

Łącznie zidentyfikowano dziesięć odrębnych typów komórek w próbkach tkanki piersi, z których niektóre obejmowały komórki nabłonkowe, komórki śródbłonkowe, adipocyty, fibroblasty, komórki T i makrofagi. Zaobserwowano znaczące nakładanie się genów wzbogaconych w różnych typach komórek, przy czym pewne markery wzbogacone były w trzech podtypach nabłonkowych na podstawie dostępności chromatyny, ekspresji genów i regulonów transkrypcyjnych.

Spośród 71 sieci regulacji genetycznej 66 istotnie różniło się między trzema podtypami komórek nabłonkowych. Motywy wiązania czynnika transkrypcyjnego (TF) były bardziej liczne w obszarach dostępnych dla chromatyny w każdym typie komórek.

Miejsca wiązania receptora estrogenowego (ER) zidentyfikowano w obszarach dostępnych dla chromatyny komórek LASP i LHS, ale mniej miejsc wśród komórek BM. Ta obserwacja jest znacząca, ponieważ obecność miejsc wiązania ER w tych komórkach może sugerować ich rolę jako komórek pochodzenia w raku piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+).

Stwierdzono, że specyficzne markery są zgodne pod względem dostępności chromatyny, ekspresji genów i regulonów transkrypcyjnych, które odróżniają komórki nabłonkowe piersi BM, LHS i LASP. Podpisy genów komórek LHS są liczne w podtypach raka piersi luminalnego A, luminalnego B i HER2+, co wskazuje, że komórki LHS są odpowiedzialne za około 80% przypadków raka piersi.

Szlaki metaboliczne były bardziej liczne w komórkach przewodowych, podczas gdy szlaki kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) były bardziej liczne w komórkach nabłonka zrazikowego. Ta obserwacja sugeruje różnice biologiczne występujące między normalnymi komórkami nabłonkowymi w przewodach piersiowych i zrazikach.

Zaobserwowano znaczące różnice genetyczne między komórkami progenitorowymi pęcherzyków płucnych u rdzennych Amerykanów i fibroblastami podścieliska u kobiet afrykańskich. Próbki tkanki piersi rdzennych Amerykanów wykazywały wyższe poziomy ESR1, co może wpływać na sygnalizację estrogenową w ich tkankach piersi i w rezultacie na ich zwiększoną podatność na raka piersi ER+ w porównaniu z kobietami o innym pochodzeniu.

Dla porównania, w tkance piersi kobiet afrykańskich występuje liczniejszy podtyp fibroblastów, który może znacząco wpływać na mikrośrodowisko guza, wspomagając wydzielanie czynników wzrostu, cytokin i składników macierzy zewnątrzkomórkowej, które mogą przyczyniać się do inwazji i przerzutów raka.

Odkrycie tego potencjalnie sprzyjającego rozwojowi nowotworów mikrośrodowiska może wyjaśnić, dlaczego u kobiet afrykańskich występuje większe ryzyko zachorowania na bardziej agresywne formy raka piersi, takie jak potrójnie ujemny rak piersi (TNBC).

Konsekwencje

Wyniki badania rzucają światło na rolę pochodzenia genetycznego w biologii zdrowej tkanki piersi oraz na to, w jaki sposób zmienność typu komórek i ekspresji biomarkerów może wpływać na ryzyko zachorowania na raka piersi u niektórych grup pacjentek.

Te biologiczne różnice w tkance piersi u kobiet o różnym pochodzeniu podkreślają znaczenie medycyny spersonalizowanej, która uwzględnia szczególne potrzeby kobiet o różnym pochodzeniu rasowym, aby ostatecznie poprawić wyniki leczenia pacjentów.