Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), najczęstszy nowotwór u dzieci, w Stanach Zjednoczonych nieproporcjonalnie częściej dotyka dzieci pochodzenia latynoskiego/latynoskiego. Prawdopodobieństwo zachorowania na ALL jest u nich o 30–40% większe niż w przypadku białych dzieci niebędących Latynosami, ale dokładne podłoże genetyczne i przyczyna tego zwiększonego ryzyka nie są znane.

Teraz badanie przeprowadzone w Keck School of Medicine na USC ujawniło kluczowy wariant genetyczny przyczyniający się do zwiększonego ryzyka, a także ujawniło szczegóły dotyczące biologicznych podstaw ALL.

Zespół zastosował analizę dokładnego mapowania genetycznego – metodę statystyczną, która pozwala naukowcom rozwikłać odrębny wpływ wariantów genetycznych w regionie genomu. Zidentyfikowali wariant występujący ze stosunkowo dużą częstotliwością u osób pochodzenia latynoskiego/latynoskiego, który zwiększa ryzyko ALL około 1,4 razy. Badanie opublikowano w czasopiśmie Genomika komórki.

„W połączeniu z faktem, że około 30% Latynosów/Latynosów w Stanach Zjednoczonych jest nosicielami tego wariantu genu, ale jest on w zasadzie nieobecny u osób o przeważnie europejskim pochodzeniu, uważamy, że w istotny sposób przyczynia się on do zwiększonego ryzyka ALL w tej grupie.” powiedział główny autor badania, dr Adam de Smith, adiunkt nauk o populacji i zdrowiu publicznym oraz członek Centrum Comprehensive Cancer Center USC Norris w Keck School of Medicine, a także stypendysta Leukemia & Towarzystwo Chłoniaka.

Naukowcy przeprowadzili także testy, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób wariant zlokalizowany w genie IKZF1, który leży u podstaw rozwoju komórek B, wiąże się z ALL poprzez swój wpływ na rozwój komórek B – rodzaju białych krwinek, o których wiadomo, że są zakłócane przez choroba.

„W sumie analizy zawarte w naszym badaniu dostarczają statystycznych, biologicznych i ewolucyjnych wniosków stojących za tym zwiększonym ryzykiem i mogą ostatecznie pomóc naukowcom pracującym nad opracowaniem narzędzi do badań przesiewowych i terapii ALL” – powiedział dr Charleston Chiang, profesor nadzwyczajny na Uniwersytecie nauk o populacji i zdrowiu publicznym oraz zastępca dyrektora Centrum Epidemiologii Genetycznej w Keck School of Medicine i współautor badania.

Genetyczne podłoże ryzyka białaczki

Aby określić podłoże genetyczne zwiększonego ryzyka ALL, na jakie narażone są dzieci latynoskie i latynoskie, naukowcy przeanalizowali dane genetyczne z projektu California Cancer Records Linkage Project. Ich zbiór danych obejmował 1878 dzieci pochodzenia latynoskiego/latynoskiego w Kalifornii z ALL i 8411 dzieci bez tej choroby; 1162 białych dzieci niebędących Latynosami z ALL i 57 341 bez; oraz 318 dzieci z Azji Wschodniej z ALL i 5017 bez.

Zespół badawczy skupił się na genie IKZF1, o którym wiadomo, że jest powiązany z ALL, ale nigdy wcześniej nie był łączony z różnicami w ryzyku etnicznym. Korzystając z dokładnej analizy mapowania genetycznego, niezależnie przeanalizowali każdą pozycję wzdłuż genu – znaną jako polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) – aby ustalić, czy posiadanie określonego wariantu zwiększa ryzyko ALL.

Znaleźli trzy niezależne SNP powiązane z wyższą częstością występowania ALL, z których jeden występował u około 30% osób pochodzenia latynoskiego/latynoskiego w USA i mniej niż 1% osób pochodzenia głównie europejskiego. Chociaż ogólne ryzyko choroby jest niskie we wszystkich grupach rasowych/etnicznych, u dzieci z tym wariantem genu, zlokalizowanym pod adresem SNP rs76880433, ryzyko rozwoju ALL było 1,44 razy większe w porównaniu z dziećmi bez tego wariantu.

Genetyczne pochodzenie większości Latynosów/Latynosów można prześledzić w Europie, Afryce i rdzennej Ameryce. Dalsze badanie ujawniło, że wariant ryzyka był szczególnie powiązany z pochodzeniem rdzennych Amerykanów i mógł stać się bardziej powszechny w tej grupie, ponieważ w pewnym momencie historii ludzkości zapewniał selektywną przewagę.

Następnie zespół Keck School of Medicine nawiązał współpracę ze starszym autorem Vijayem Sankaranem, doktorem medycyny, profesorem nadzwyczajnym pediatrii w Harvard Medical School i lekarzem prowadzącym w Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, do przeprowadzenia serii eksperymentów, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób wariant genetyczny w IKZF1 zwiększa ryzyko ALL.

W jednym z eksperymentów analizowano dostępność chromatyny – test wskazujący, w jakim stopniu dany gen może ulegać ekspresji. Naukowcy odkryli, że wariant ryzyka zmniejsza dostępność chromatyny, uniemożliwiając pełną ekspresję białek IKZF1.

Sankaran i jego zespół przeprowadzili także eksperymenty z komórkami macierzystymi i odkryli, że „wybicie” genu IKZF1 spowodowało zatrzymanie rozwoju komórek B na wczesnych etapach.

„Patrząc na to wszystko razem, uważamy, że wariant ryzyka zmniejsza ekspresję IKZF1” – powiedział de Smith. „Dzięki temu utrzymuje komórki B w bardziej niedojrzałym stanie, co zwiększa WSZYSTKIE ryzyko, dając komórkom większą szansę na rozwój mutacji, które mogą ostatecznie doprowadzić do jawnej białaczki”.

Badania przesiewowe i leczenie białaczki

Nowe spostrzeżenia na temat IKZF1 przybliżają badaczy o krok do opracowania skutecznych narzędzi przesiewowych pozwalających przewidzieć, u kogo może rozwinąć się ALL, ale potrzebne są dalsze badania. Ponadto odkrycia dostarczają ważnych wskazówek na temat potencjalnych sposobów leczenia choroby, na przykład poprzez postęp w rozwoju komórek B po jej zahamowaniu.

„Musimy również zrozumieć, czy ten wariant wiąże się z różnymi wynikami leczenia pacjentów, takimi jak ryzyko nawrotu choroby lub szanse na przeżycie, i dlaczego tak się dzieje” – powiedział de Smith.

On i jego współpracownicy mają także nadzieję zbadać, czy nowo zidentyfikowany wariant ryzyka pomaga wyjaśnić jeszcze wyższe ryzyko ALL wśród latynoskiej/latynoskiej młodzieży i młodych dorosłych, u których ryzyko zachorowania na tę chorobę jest ponad dwukrotnie większe niż u osób rasy białej niebędącej Latynosami .