Niewiele wiadomo na temat genetyki i biologii struniaka, rzadkiego i agresywnego guza kości. W USA struniaki występują rocznie u około jednej osoby na milion, a tylko pięć procent z nich dotyczy dzieci. Guzy te mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż kręgosłupa u dorosłych. Jednakże u dzieci guzy te występują głównie u podstawy czaszki, co sprawia, że ​​całkowite chirurgiczne usunięcie jest trudne lub niemożliwe. Wszelkie pozostałości nowotworu poddaje się działaniu wysokich dawek promieniowania, które może spowodować znaczne uszkodzenie rozwijającego się mózgu.

Zespół badaczy kierowany przez dr Xiaowu Gai i dr Jaclyn Biegel z FACMG z Centrum Medycyny Personalizowanej w Szpitalu Dziecięcym w Los Angeles opublikował niedawno badanie genomiczne, które poprzez przeprowadzenie kilku badań odkryło dwie klasy genetycznych przyczyn powstawania struniaków u dzieci. praca detektywa genomicznego.

Znalezienie przyczyn powodujących różne podtypy struniaka może doprowadzić do opracowania lepszych strategii leczenia dzieci. Wcześniejsze badania przeprowadzono głównie na dorosłych i wiemy, że nowotwory u dzieci mogą objawiać się i zachowywać inaczej”.

Katrina O’Halloran, lekarz medycyny, MS, neuroonkolog dziecięcy i pierwsza autorka badania

Na przykład nowotwory lite u dzieci są bardziej prawdopodobne, że ich przyczyną są podstawowe zmiany w linii zarodkowej – zmiany, które mogą zostać przekazane przyszłym pokoleniom – co zwiększa ryzyko zachorowania na raka.

Kilka wskazówek genetycznych

Poprzednie badania nad strunniakiem ujawniły, że pierwotnym defektem genetycznym w jednym podtypie choroby, słabo zróżnicowanym struniaku dziecięcym, jest utrata SMARCB1, gen kodujący kluczowy element kompleksu przebudowy chromatyny SWI/SNF, który jest grupą białek, które łączą się w celu przebudowy sposobu upakowania DNA w komórce. Chociaż w nowotworach innych podtypów zidentyfikowano dodatkowe genetyczne czynniki ryzyka i mutacje somatyczne (nabyte), nie znaleziono wspólnego mechanizmu biologicznego łączącego wszystkie te warianty. Co więcej, wcześniejsze badania genomiczne struniaków skupiały się wyłącznie na genomie jądrowego DNA, całkowicie zaniedbując genom mitochondrialnego DNA.

Wykraczanie poza genom jądrowego DNA i geny zakodowane w jądrze

Zespół badawczy CHLA już wcześniej zidentyfikował i opublikował silną przyczynową i przyczynową rolę wariantów mitochondrialnego DNA w różnych nowotworach u dzieci. W niniejszym badaniu przeprowadzili badanie podwójnego genomu poprzez sekwencjonowanie regionów kodujących (eksonów) wszystkich genów w genomie jądrowego DNA, a także całego genomu mitochondrialnego DNA z 29 próbek guza struniaka od 23 pacjentów pediatrycznych. Ze względu na rzadkość występowania struniaka próbki te dostarczyło sześć różnych akademickich ośrodków medycznych w całym kraju. Aby ustalić, czy ich odkrycia dotyczą wyłącznie struniaków pediatrycznych, współpierwszy autor, dr Hesamedin Hakimjavadi, naukowiec zajmujący się bioinformatyką kliniczną w CHLA, przeanalizował zbiory danych sekwencjonowania całego genomu 93 struniaków i odpowiadających im prawidłowych tkanek pochodzących z grupy 80 dorosłych pacjentów z struniakiem podstawy.

Nieprawidłowe indele i pokręcone mitochondria

Wykazano, że guzy u pięciu z 23 pacjentów pediatrycznych ze struniakami (22%) niosły krótkie insercje i delecje (indele) w ramce ARID1B gen. Te same mutacje wykryto w normalnej tkance jednego z pięciu pacjentów. Badania obliczeniowe wykazały duże prawdopodobieństwo, że u pozostałych pacjentów były one pochodzenia zarodkowego, co sugeruje, że są one czynnikami ryzyka rozwoju struniaka u dzieci.

Znacząca część dorosłych pacjentów ze struniakiem (5%) była nosicielami porównywalnych dziedzicznych indeli ARID1B. Chociaż była to mniejsza liczba niż liczba pacjentów pediatrycznych ze struniakiem, nadal była znacznie wyższa niż zgłaszana w populacji ogólnej. The ARID1B Gen koduje członka kompleksu SWI/SNF, podobnego do SMARCB1.

„Odkrycia te wskazują na wspólny szlak chorobowy w różnych podtypach struniaka, który może zmieniać ekspresję genów poprzez defekty w kompleksie przebudowy chromatyny SWI/SNF” – mówi dr Jaclyn Biegel, dyrektor Centrum Medycyny Personalizowanej i główna autorka badania . Zespół badawczy odkrył także znaczną liczbę mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA) w próbkach struniaka pediatrycznego. Mutacje te były szczególnie wzbogacone w NADH (geny kompleksu mitochondrialnego 1). Analiza danych z kohorty dorosłych struniaków ujawniła podobne zmiany mtDNA w genach Kompleksu 1.

„To badanie wskazuje na potencjalną zależność przebudowy chromatyny i metabolizmu mitochondriów w genezie struniaków” – mówi dr Gai, dyrektor ds. bioinformatyki w Centrum Medycyny Personalizowanej i starszy autor badania. „Dlatego niezwykle interesujące będzie zrozumienie, w jaki sposób może to napędzać wzrost tych nowotworów. Odkrycie tego może być pierwszym, kluczowym krokiem w opracowaniu bardziej ukierunkowanych i skutecznych terapii struniaka zarówno u dzieci, jak i dorosłych”.