Badacze i współpracownicy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Santa Barbara w Kolumbii, Brazylii i Niemczech czynią postępy w kierunku zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw choroby Alzheimera, w szczególności postaci genetycznej o wczesnym początku, która dotyka pokolenia wielopokoleniowej rodziny w Kolumbii.

Rzuciły także nieco światła na kobietę z tej rodziny, której udało się pokonać wszelkie przeciwności losu.

„Jakie są szanse” – powiedział neurolog z UCSB Kenneth S. Kosik, starszy autor artykułu opublikowanego w czasopiśmie Neuron. „To niewiarygodny zbieg okoliczności”.

Wszystko dzieje się w wiejskich społecznościach górskich na obrzeżach Medellín w departamencie Antioquia, gdzie Kosik od kilkudziesięciu lat współpracuje z kolumbijskim neurobiologiem Francisco Loperą, badając rodzinę, której członkowie niczym w zegarku zaczynają wykazywać oznaki choroby. Demencja Alzheimera po czterdziestce.

Testy genetyczne wykazały, że każdy z nich ma mutację zwaną mutacją paisa w genie PSEN1. Mutacja, oznaczona jako E280A, jest powiązana z przyspieszonym rozwojem lepkich płytek między neuronami, które w przeciwnym razie prawdopodobnie rozwinęłyby się w późnym wieku.

Płytki te, oprócz splątków nieprawidłowo sfałdowanych białek strukturalnych wewnątrz neuronów zwanych tau, są cechami charakterystycznymi choroby Alzheimera.

To, co czyni tę rodzinę ważną, poza jej heroiczną chęcią współpracy z badaczami, to fakt, że jest to największa znana rodzina na świecie z autosomalnie dominującą chorobą Alzheimera, co oznacza, że ​​wystarczy jeden rodzic z mutacją, aby przekazać ją dalej.

Istnieją inne, mniejsze kohorty, położone tak blisko sąsiedniego miasta, jak i tak odległe, jak Japonia i Włochy, każda z własnymi „prywatnymi” mutacjami.

„Można pomyśleć o chorobie Alzheimera zasadniczo jako o jednym z dwóch typów” – powiedział Kosik. „To bardziej skomplikowane, ale zacznijmy od tego, że w niektórych rodzinach jest to wyraźnie uwarunkowane genetycznie – jeśli pojawi się mutacja, zachorujesz na chorobę. Są też wszystkie inne przypadki, które nazywamy sporadycznymi.

Może istnieć ryzyko przekazywane z pokolenia na pokolenie, a styl życia i starzenie się mogą odgrywać dużą rolę w sporadycznych przypadkach, ale nie ma całkowicie przenikliwego powiązania genetycznego – wyjaśnił.

„Pytanie brzmi zatem, czy istnieje różnica, którą możemy wykryć pomiędzy przypadkami o charakterze silnie genetycznym a przypadkami, w których mogą mieć udział inne czynniki?” – stwierdził Kosik.

„Jeśli zmienisz swoje geny na dwa różne sposoby, jeden z mutacją od chwili poczęcia, a drugi z powodu niewielkiego ryzyka i stylu życia, czy będą to ten sam zestaw genów, czy różne zestawy?” powiedział.

Okazuje się, że są różnice. Korzystając z najnowocześniejszej technologii zwanej sekwencjonowaniem pojedynczego jądra, która pozwala badaczom sprawdzić, które geny są włączone na poziomie poszczególnych komórek, naukowiec i główna autorka projektu Camila Almeida zsekwencjonowała geny komórek mózgowych z genetyczną chorobą Alzheimera.

Umożliwiło to badaczom porównanie tych sekwencji z grupą kontrolną bez choroby Alzheimera oraz z grupą ze sporadyczną chorobą Alzheimera.

W międzyczasie współautorka Sarah Eger przeprowadziła ciężką analizę statystyczną, która umożliwiła badaczom kontekstualizację danych.

Niekompletne zniszczenie

„Istnieje różnica polega na tym, że jeśli masz mutację powodującą chorobę Alzheimera, następuje preferencyjna aktywacja w wielu różnych typach komórek – neuronach, astrocytach i innych komórkach – które włączają system autofagii biorący udział w pobieraniu złych, nieprawidłowo sfałdowanych białek , które mogą przyczyniać się do chorób i je niszczyć” – powiedział Kosik.

To, wyjaśnił, oznacza, że ​​organizm jest w jakiś sposób zaalarmowany o tych wadliwych białkach i zapoczątkował system niszczenia białek, co jest normalną, ochronną funkcją organizmu, chociaż reakcja kompensacyjna ostatecznie kończy się niepowodzeniem.

„Mutacja powoduje wytwarzanie białka, które nie jest normalne, więc komórka włącza inne geny, aby zniszczyć zmutowane białko, ale to nie do końca działa” – powiedział Kosik.

W sporadycznych przypadkach włączany jest ten sam system, ale w mniejszym stopniu. „Dzieje się tam prawdopodobnie coś innego, prawdopodobnie bardziej skomplikowanego, czego nie do końca rozumiemy” – powiedział.

Odkrycia te sugerują, że ponieważ procesy i wzorce genetyczne występujące w przypadkach autosomalnych dominujących różnią się raczej od tych występujących w sporadycznych przypadkach, leczenie i terapie opracowywane w przypadku genetycznej wersji choroby Alzheimera mogą nie być skuteczne w sporadycznych przypadkach i odwrotnie. .

Jest to ważne, ponieważ badania kliniczne potencjalnych leków na chorobę Alzheimera przeprowadzono na populacjach takich jak krewni z Kolumbii.

„Powiedziałbym, że musimy zachować ostrożność przy ekstrapolacji wyników badań klinicznych od kolumbijskich krewnych, ponieważ mechanizmy choroby są nieco inne” – powiedział Kosik.

Rzadki uciekinier

Jest też Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, członkini rodziny z tą samą mutacją, która przeciwstawiła się wszelkim przeciwnościom losu i dożyła 70. roku życia, nie zapadając na demencję, która często zdarza się u jej krewnych przed osiągnięciem 60. roku życia.

Wiele na temat tego, jak tej niezwykłej kobiecie udało się uniknąć choroby pomimo mutacji PSEN1 E280A, pozostaje tajemnicą, ale dzięki przekazaniu przez rodzinę mózgu nauce Kosik i jego zespół należą do kilku współpracujących na całym świecie odkrywających wskazówki, w jaki sposób dokonała tego wyczynu.

Jedna wskazówka, która pojawiła się, gdy badacze zbadali jej tkankę mózgową: podczas gdy Aliria miała taką samą nadprodukcję płytek starczych jak reszta jej rodziny, splątki nieprawidłowo sfałdowanego białka tau, które zwykle towarzyszą płytkom w korze czołowo-skroniowej u pacjentów z chorobą Alzheimera, były stosunkowo skąpe, zachowując nienaruszone takie elementy, jak zdolności motoryczne i funkcje wykonawcze.

„Oddzieliła te dwie patologie i mając płytki, ale nie splątki, oszczędziła jej demencji” – powiedziała Kosik. „To naprawdę wskazało nam fakt, że lepiej przestudiować splątania; ludzie tak jak ona tolerują wiele płytek amyloidowych, ale kiedy już pojawią się splątania, będziesz miał poważne kłopoty”.

Innym obiecującym kierunkiem badań jest druga, równie rzadka mutacja znaleziona w jej komórkach, zwana wariantem Christchurch, nazwanym tak od miasta w Nowej Zelandii, w którym została pierwotnie znaleziona.

Jest to mutacja genu wytwarzającego lipoproteiny zwane APOE (apolipoproteina E), które z kolei wytwarzają białko przenoszące tłuszcze i cholesterol w krwiobiegu.

„Miała jeden gen, który był włączony, jakiego nie miał nikt inny u pozostałych osób z mutacjami, a nawet w populacji sporadycznej” – powiedział Kosik. Byli w szoku, gdy to zobaczyli.

„Ten gen nazywa się LRP1” – powiedział Kosik, dodając, że byli „zaintrygowani i zdumieni”, kiedy go zobaczyli, ponieważ w świecie choroby Alzheimera LRP1 byłby raczej złoczyńcą kodującym na powierzchni receptor o tej samej nazwie komórek, które wiążą się z APOE, ale także pobierają tau do komórek.

Poprzednie badania przeprowadzone przez grupę Kosik wykazały, że tłumienie LRP1 w modelach mysich zmniejsza również ryzyko przejęcia patologicznego tau przez neurony, które następnie replikowałyby nieprawidłowo sfałdowane białka i kontynuowały proces neurodegeneracji.

„Ale to nasze myślenie było błędne, a nie natura” – powiedział Kosik. „Ponieważ okazuje się, że poziom LRP1 nie wzrósł w każdym typie komórek”.

Rzeczywiście, odkryli wzrost jedynie w astrocytach, komórkach w kształcie gwiazdy o funkcjach neuroprotekcyjnych.

„Prawdopodobnie niszczą tau” – wyjaśnił Kosik. „Więc nasza hipoteza jest teraz taka, że ​​powodem, dla którego była chroniona, było to, że dzięki LRP1 jej astrocyty mogły pobrać więcej tau i zniszczyć je, zapobiegając jego rozprzestrzenianiu się”.

Laboratorium Kosik pracuje obecnie nad udowodnieniem tej hipotezy.