Londyn: Naukowcy zidentyfikowali nowy szlak biochemiczny, który jest główną przyczyną nieswoistego zapalenia jelit (IBD) i zaburzeń pokrewnych, któremu można zaradzić za pomocą istniejących leków.

Choroba autoimmunologiczna, taka jak IBD, do której zalicza się choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, dotyka obecnie około 5 procent światowej populacji i co dziesiątą osobę w Wielkiej Brytanii1. Choroby te stają się również coraz bardziej powszechne – do 2022 r. w Wielkiej Brytanii ponad pół miliona osób cierpiących na IBD, czyli prawie dwukrotnie więcej niż poprzednio przewidywano, że liczba ta wynosiła 300 000.

Pomimo rosnącej częstości występowania, obecne metody leczenia nie są skuteczne u każdego pacjenta, a próby opracowania nowych leków często kończą się niepowodzeniem ze względu na niepełną wiedzę na temat przyczyn nieswoistego zapalenia jelit.

Badania przeprowadzone przez Francis Crick Institute we współpracy z UCL i Imperial College London, a ich odkrycia opublikowane w Nature, naukowcy z Crick wybrali się na „pustynię genową” – obszar DNA, który nie koduje białek – który został wcześniej zbadany powiązany z IBD i kilkoma innymi chorobami autoimmunologicznymi.

Odkryli, że ta pustynia genowa zawiera „wzmacniacz”, czyli część DNA, która działa jak pokrętło głośności dla pobliskich genów i jest w stanie zwiększyć ilość wytwarzanych przez nie białek. Zespół odkrył, że ten konkretny wzmacniacz był aktywny tylko w makrofagach – typie komórek odpornościowych, o których wiadomo, że są ważne w nieswoistym zapaleniu jelit, i wzmacniał gen zwany ETS2, którego wyższe poziomy korelowały z wyższym ryzykiem choroby.

Korzystając z edycji genetycznej, naukowcy wykazali, że ETS2 jest niezbędny dla prawie wszystkich funkcji zapalnych makrofagów, w tym kilku, które bezpośrednio przyczyniają się do uszkodzenia tkanek w IBD. Co zaskakujące, samo zwiększenie ilości ETS2 w spoczynkowych makrofagach zamieniło je w komórki zapalne, które bardzo przypominały komórki pacjentów z IBD.

Zespół odkrył również, że wiele innych genów powiązanych wcześniej z IBD stanowi część szlaku ETS2, co stanowi kolejny dowód na to, że jest to główna przyczyna IBD.

Nie istnieją konkretne leki blokujące ETS2, dlatego zespół poszukiwał leków, które mogłyby pośrednio zmniejszać jego działanie. Odkryli, że przewidywano, że inhibitory MEK, leki przepisane już na inne stany niezapalne, wyłączą przeciwzapalne działanie ETS2.

Następnie naukowcy przetestowali to i odkryli, że leki te nie tylko zmniejszają stan zapalny w makrofagach, ale także w próbkach jelit pobranych od pacjentów z IBD.

Ponieważ inhibitory MEK mogą powodować działania niepożądane w innych narządach, naukowcy współpracują obecnie z LifeArc nad znalezieniem sposobów dostarczania inhibitorów MEK bezpośrednio do makrofagów.

James Lee, kierownik grupy Laboratorium Genetycznych Mechanizmów Chorób w Crick i konsultant gastroenterolog w Royal Free Hospital i UCL, który kierował badaniami, powiedział: „IBD zwykle rozwija się u młodych ludzi i może powodować poważne objawy, które zakłócają edukację, pilnie potrzebne są lepsze metody leczenia.

„Wykorzystując genetykę jako punkt wyjścia, odkryliśmy szlak, który wydaje się odgrywać główną rolę w nieswoistym zapaleniu jelit i innych chorobach zapalnych. Co ekscytujące, pokazaliśmy, że można to zastosować terapeutycznie, a teraz pracujemy nad tym, jak to zrobić zapewnić, że to podejście będzie bezpieczne i skuteczne w leczeniu ludzi w przyszłości.”

Christina Stankey, doktorantka w Crick i pierwsza autorka wraz z Christophe Bourges i Lea-Maxie Haag, powiedziała: „IBD i inne choroby autoimmunologiczne są naprawdę złożone i obejmują wiele genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka, dlatego należy znaleźć jedną z głównych ścieżek i pokazanie, jak można to wyłączyć za pomocą istniejącego leku, to ogromny krok naprzód”.

Uczestnicy-wolontariusze z NIHR BioResource, z IBD i bez, dostarczyli próbki krwi, które wniosły wkład w te badania. Badanie zostało sfinansowane przez Crohn’s and Colitis UK, Wellcome Trust, MRC i Cancer Research UK, a badacze współpracowali ze współpracownikami z Wielkiej Brytanii i Europy.

Ruth Wakeman, dyrektor ds. usług, rzecznictwa i dowodów w firmie Crohn’s & Colitis UK, powiedziała: „Każdego roku ponad 25 000 osób dowiaduje się, że cierpi na nieswoiste zapalenie jelit. Choroba Leśniowskiego-Crohna i zapalenie jelita grubego to złożone schorzenia trwające całe życie, na które nie ma lekarstwa, ale tego typu badania pomagają nam odpowiedzieć na niektóre z najważniejszych pytań dotyczących ich przyczyn. Im więcej zrozumiemy na temat choroby zapalnej jelit, tym większe prawdopodobieństwo, że będziemy w stanie pomóc pacjentom dobrze żyć z tymi schorzeniami ekscytujący krok w stronę możliwości, aby pewnego dnia świat był wolny od choroby Leśniowskiego-Crohna i zapalenia jelita grubego.”

Lauren Golightly ma 27 lat i w 2018 roku zdiagnozowano u niej chorobę Leśniowskiego-Crohna po skurczach żołądka, krwi w kale i nieregularnych wypróżnieniach.

Powiedziała: „Choroba Leśniowskiego-Crohna wywarła ogromny wpływ na moje życie. Od diagnozy przeszłam wyboistą drogę, z wieloma przyjęciami do szpitala, kilkoma różnymi lekami, a nawet operacją w celu założenia tymczasowego worka stomijnego. Jedną z najtrudniejszych rzeczy w przypadku choroby zapalnej Choroba jelit (IBD) wiąże się z niepewnością. Nadal doświadczam nawrotów choroby i nadal mogę spędzić sporo czasu w szpitalu. Dowiedzenie się o tych badaniach jest niezwykle ekscytujące i zachęcające. Mam nadzieję, że może to potencjalnie coś zmienić dla mnie i wiele innych setek tysięcy ludzi cierpiących na IBD.”