Zmiany lub mutacje genetyczne mogą powodować dziedziczną chorobę nerek, która może ostatecznie prowadzić do dializy lub konieczności przeszczepienia nerki. Zidentyfikowanie przyczyny dziedzicznej choroby nerek jest pierwszym krokiem w określeniu sposobu leczenia.

Mając to na uwadze, naukowcy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Wake Forest i Pierwszego Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Karola w Pradze w Czechach odkryli nową genetyczną przyczynę dziedzicznej choroby nerek.

Wyniki opublikowano niedawno w czasopiśmie Międzynarodowe nerki.

Według Anthony’ego J. Bleyera, lekarza medycyny, profesora nefrologii w Wake Forest University School of Medicine i współautora badania, mutacje wykryto w genie kodującym białko zaangażowane w transport lipidów. Mutacje powodują odkładanie się lipoprotein w środku (rdzeń) nerki, co prowadzi do przewlekłej choroby nerek.

Bleyer przez ostatnie 20 lat badał rodziny z wrodzoną chorobą nerek i zebrał DNA od ponad 500 rodzin. Chociaż w większości rodzin odkryto genetyczną przyczynę choroby nerek, niektóre rodziny pozostają nierozwiązane.

Od 10 lat Bleyer blisko współpracuje także z dr. Stanislavem Kmochem z I Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Karola.

Dzięki naszej współpracy z doktorem Bleyerem i szkołą medyczną Uniwersytetu Wake Forest zidentyfikowaliśmy łącznie pięć różnych przyczyn dziedzicznej choroby nerek, które dotykają tysiące osób”.

Stanislav Kmoch z I Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Karola

W niniejszym badaniu naukowcy zidentyfikowali mutację w genie APOA4 – genie kodującym białko APOA4 przenoszące lipidy w krążeniu – jako przyczynę choroby nerek w tych rodzinach.

„Byliśmy naprawdę zaskoczeni, że mutacja w białku przenoszącym lipidy może prowadzić do choroby nerek” – powiedział Kmoch.

Na potrzeby tego badania naukowcy pobrali próbki DNA od dużej rodziny z Nowej Anglii. Kmoch porównał DNA członków rodziny dotkniętych chorobą z członkami rodziny nie dotkniętymi chorobą.

„Kiedy analizowaliśmy DNA, znaleźliśmy niewielką zmianę w genie APOA4 występującą u osób dotkniętych chorobą, która nie występowała u zdrowych członków rodziny. Byliśmy zaskoczeni, ponieważ ekspresja APOA4 zachodzi w nabłonku jelit, a nie w nerkach. Następnie zbadaliśmy próbki DNA z innych naszych nierozwiązanych rodzin i znaleźliśmy dwie rodziny, które miały tę samą mutację” – powiedział Kmoch.

Po znalezieniu mutacji w jednej rodzinie w Nowej Anglii Kmoch przeskanował rejestr Wake Forest i znalazł inną rodzinę w Nowej Anglii z tą samą mutacją, a także pacjenta z rodziny ze wschodniej Kanady. Następnie Bleyer i Kmoch rozpoczęli współpracę z Andrew Orrem, MD, genetykiem i profesorem okulistyki na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Dalhousie w Halifax w Nowej Szkocji, który szczegółowo scharakteryzował rodzinę ze wschodniej Kanady. Dzięki testom genetycznym naukowcy ustalili, że te trzy rodziny są daleko spokrewnione.

Ponadto w dwóch innych rodzinach z rejestru Wake Forest stwierdzono inną mutację w APOA4. We wszystkich pięciu rodzinach członkowie rodziny, u których wystąpiła zmiana w genie APOA4, cierpieli na chorobę nerek, podczas gdy ci, którzy nie mieli mutacji, nie cierpieli na chorobę nerek.

Aby ustalić, w jaki sposób mutacje APOA4 powodują chorobę, badacze przeanalizowali złogi białkowe (amyloid) znalezione w środku nerki podczas wcześniejszych biopsji od osób dotkniętych chorobą.

Złogi te zostały przeanalizowane przez naukowców pod kierownictwem Nelsona Leunga, lekarza medycyny, z Mayo Clinic w Rochester w stanie Minnesota i odkryli, że zawierają nieprawidłowe białko APOA4. Modelowanie komputerowe zmutowanych białek ujawniło, że mutacje powodują, że białko jest niestabilne i podatne na aglomerację. Badacze wykazali, że podczas gdy normalne białko APOA4 jest filtrowane przez krew i ponownie wchłaniane z powrotem do organizmu lub wydalane z moczem, zmutowane białko ma tendencję do sklejania się i osadzania w rdzeniu nerki. Ta powolna akumulacja białka prowadzi do powoli postępującej przewlekłej choroby nerek.

Bleyer zauważył również, że większość wcześniejszych prac nad strukturą i funkcją APOA4 została przeprowadzona przez Richarda Weinberga, lekarza medycyny, profesora chorób wewnętrznych w Wake Forest University School of Medicine,

„Dr Weinberg badał APOA4 przez ponad 30 lat” – powiedział Bleyer. „Jego pomoc odegrała kluczową rolę w zrozumieniu patofizjologii tej nowo zidentyfikowanej choroby”.

Badacze są również zainteresowani sprawdzeniem, czy interwencje dietetyczne skutecznie obniżają produkcję nieprawidłowego białka, aby zapobiec postępowi choroby nerek, ale potrzebne są dodatkowe badania, stwierdziła Bleyer.

„Chociaż dziedziczna choroba nerek może prowadzić do konieczności dializy lub konieczności przeszczepienia nerki, wiele rodzin nie zna przyczyny” – powiedziała Bleyer. „Chcemy pomóc tym rodzinom”.