Waszyngton [US]2 kwietnia : Zespół badaczy z Weill Cornell Medicine odkrył ważne czynniki powodujące, że chłoniak grudkowy – rodzaj raka krwi – zmienia się z wolno rosnącej postaci w agresywną postać, jaką przybiera u niektórych osób.

Badanie opublikowane w czasopiśmie malignancy Cell 7 marca wykazało, że chłoniak grudkowy jest niezwykle podatny na eksperymentalne leki zawierające inhibitory BAF, nawet jeśli mutacje zmieniające kompleks regulujący gen BAF mogą skierować nowotwór na niebezpieczną ścieżkę.

„Te zachęcające odkrycia mogą pomóc w rozwiązaniu krytycznych i pilnych wyzwań związanych z tą chorobą i skłoniły nas do rozpoczęcia planowania badań klinicznych inhibitorów BAF u pacjentów z chłoniakiem grudkowym” – powiedział starszy autor badania, dr Ari Melnick, profesor hematologii/onkologii w rodzinie Gebroe i specjalista ds. członek Centrum Onkologii Sandry i Edwarda Meyerów w Weill Cornell Medicine.

Pierwszymi autorami badania byli badacze ze stopniem doktora, dr Darko Barisic i dr Christopher Chin, a także starszy pracownik naukowy dr Cem Meydan, wszyscy członkowie laboratorium Melnick. Zespół kierowany przez dr. Michaela Greena, profesora nadzwyczajnego na Uniwersytecie Teksańskim MD Anderson Cancer Center, również brał udział w badaniu i opublikował artykuł zawierający równoległe wnioski.

Według Fundacji Badań nad Chłoniakiem, chłoniak grudkowy jest drugim najczęstszym typem chłoniaka w Stanach Zjednoczonych, z około 15 000 nowych przypadków rocznie. Podobnie jak większość chłoniaków, powstaje on z komórek odpornościowych zwanych komórkami B. Zwykle chłoniak grudkowy postępuje powoli i można go leczyć różnymi sposobami leczenia. Jednak u części tych pacjentów w ciągu 24 miesięcy szybko rozwija się transformowana, szybko dzieląca się i oporna na leczenie postać chłoniaka grudkowego. Przyczyna tego stanu jest nieznana, w związku z czym bardzo trudno jest przewidzieć, czy pacjent jest narażony na ryzyko wystąpienia tego niekorzystnego wyniku. Zatem istnieje krytycznie niezaspokojona potrzeba zidentyfikowania i opracowania terapii wczesnej interwencji w tych przypadkach.

Badanie badacze rozpoczęli od zbadania roli mutacji w genie zwanym ARID1A, który koduje podjednostkę wszechstronnej, wielobiałkowej maszyny molekularnej zwanej BAF. Mechanizm BAF zwykle działa w komórkach jako główny regulator aktywności genów i tożsamości komórek poprzez fizyczną zmianę kształtu genomu. Mutacje ARID1A i inne mutacje zakłócające BAF stwierdza się u znacznej liczby pacjentów z chłoniakiem grudkowym.

Naukowcy odkryli, że niedobór ARID1A w komórkach B i wynikająca z tego dysfunkcja BAF kierują komórki w stronę niezwykłej, niedojrzałej tożsamości „komórek B pamięci”. W tym nieprawidłowym stanie komórki ponownie wchodzą w tymczasową fazę odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczą komórki B, która organizuje szybki podział komórek i różnicowanie przeciwciał potrzebnych podczas infekcji. Podczas tej fazy komórki ulegają dużej liczbie mutacji, co prawdopodobnie prowadzi do coraz większej złośliwości.

Badacze zastanawiali się, czy tendencja komórek B z mutacjami ARID1A do wchodzenia w okresy szybkiego podziału komórek i mutacji może wyjaśniać szybko postępujący chłoniak grudkowy. Współpracując z kolegami z British Columbia Cancer Agency, zaobserwowali, że mutacje ARID1A zostały wzbogacone w chłoniaku grudkowym typu pamięci podobnego do komórek B, w przypadku którego ryzyko transformacji jest znacznie wyższe i wcześniejsze.

Wyzwanie polegałoby zatem na celowaniu w te niebezpieczne komórki, aby zapobiec takim skutkom. Dr Melnick i współpracownicy doszli do wniosku, że chłoniaki z mutacją ARID1A mogą być szczególnie podatne na leki atakujące ich ostatnie funkcje BAF, które są już upośledzone przez te mutacje. Pracując z inhibitorami BAF, które są już w fazie badań klinicznych, wykazali w eksperymentach przedklinicznych, że mutacje ARID1A rzeczywiście powodują, że chłoniaki są głęboko wrażliwe na te leki. Myszy z chłoniakiem z mutacją ARID1A osiągnęły całkowitą remisję po podaniu samego leku.

„Dane te zwiększają możliwość opracowania precyzyjnych terapii wczesnej interwencji dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym zagrożonych szybką progresją, którzy obecnie nie mają takich możliwości” – powiedział dr Melnick, który obecnie współpracuje z zespołem klinicznym w Weill Cornell Medicine wdrożyć takie badania.

„Te odkrycia sugerują, że ARID1A skutecznie hamuje rozwój nowotworu, a jego niedobór w przypadku chłoniaka grudkowego sprzyja transformacji w bardziej agresywnego chłoniaka” – stwierdziła dr Barisic. Dodał, że inne mutacje podjednostek BAF często spotykane u pacjentów z chłoniakiem mogą odgrywać pokrewną rolę w napędzaniu postępu choroby.

„Może się nawet okazać, że jakakolwiek mutacja wpływająca na kompleks BAF lub cokolwiek innego prowadzącego do powstania tych nieprawidłowych komórek B podobnych do pamięci, jest markerem ryzyka transformacji” – stwierdziła dr Meydan.

Inhibitory BAF mogą również okazać się odgrywać znacznie szerszą rolę w onkologii, biorąc pod uwagę, że mutacje wpływające na BAF odnotowano w około 20 procentach ludzkich nowotworów.

„Jaki jest wspólny mechanizm wyjaśniający, dlaczego mutacje BAF pojawiają się w tak wielu różnych nowotworach? W grę wchodzi tak wiele czynników, że rozwikłanie ich złożoności odpowiedziałoby na istotne niezaspokojone potrzeby w dziedzinie onkologii precyzyjnej” – powiedział dr Chin.

Zastrzeżenie: ten post został automatycznie opublikowany z kanału agencji bez żadnych modyfikacji tekstu i nie został sprawdzony przez redaktora