Ostra białaczka szpikowa (AML) to agresywny nowotwór krwi, który powoduje niekontrolowane gromadzenie się białych krwinek. Ze względu na słabe wyniki tej choroby naukowcy na całym świecie poszukiwali nowych sposobów leczenia AML, przy jednoczesnym zachowaniu prawidłowego rozwoju krwi.

„Nasz projekt miał na celu lepsze zrozumienie luki w AML, którą można wykorzystać do leczenia tej choroby za pomocą klasy leków eksperymentalnych” – powiedział autor korespondent, dr H. Courtney Hodges, adiunkt biologii molekularnej i komórkowej oraz członek Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center w Baylor College of Medicine.

Naukowcy z Baylor i współpracujących instytucji piszą w czasopiśmie Badania nad rakiem że te leki celują w kompleks białek o nazwie SWI/SNF, którego wiele komórek używa do uczynienia DNA bardziej otwartym i dostępnym. Dostępność DNA silnie wpływa na ekspresję genów poprzez kontrolowanie tak zwanego stanu epigenetycznego komórki.

W trakcie badań naukowcy odkryli również ważne mechanizmy związane z SWI/SNF. „Odkryliśmy, że komórki AML przejmują program regulacji genów, który obejmuje SWI/SNF i inne białko o nazwie PU.1. Ten program jest zwykle używany do wytwarzania zdrowych białych krwinek” – powiedziała pierwsza autorka Courtney Chambers, doktorantka w laboratorium Hodgesa.

„Wyobraź sobie DNA każdej komórki jako ogromny labirynt z wieloma drzwiami, za którymi kryją się geny zawierające instrukcje, jak wytwarzać białka” — wyjaśnił Hodges. „Większość z tych drzwi nie prowadzi do genów interesujących komórkę krwi, więc te komórki potrzebują sposobu, aby wiedzieć, które drzwi prowadzą do konkretnych genów, których potrzebują. Tutaj rolę odgrywa PU.1”.

„Odkryliśmy, że PU.1 oznacza drzwi, które prowadzą do genów interesujących niektóre komórki krwi” – ​​powiedział Chambers. „W przypadku komórek AML flagi te oznaczają geny, które promują wzrost AML, zwane onkogenami. PU.1 oznacza drzwi, ale nie może ich otworzyć, więc przychodzi SWI/SNF”.

SWI/SNF to kompleks białkowy, który pośredniczy w dostępie do DNA. Po tym, jak PU.1 oznaczy interesujące miejsce, SWI/SNF wkracza i otwiera te drzwi, umożliwiając ekspresję onkogenów, które podtrzymują AML. Zespół odkrył, że niektóre próbki AML są znacznie bardziej zależne od tego mechanizmu niż normalne komórki krwi.

Co ważne, naukowcy odkryli również, że leki blokujące zdolność SWI/SNF do otwierania drzwi do aktywacji genów w AML zatrzymują wzrost guza poprzez zakłócanie ekspresji tych onkogenów.

Autorzy pokazują, że leki hamujące SWI/SNF indukują głęboką odpowiedź terapeutyczną w liniach komórkowych AML, modelach zwierzęcych i ludzkich próbkach AML.

U zwierząt strategia ta spowodowała szybką regresję raka w ciągu kilku dni. Kiedy autorzy porównali swoje odkrycia z komórkami AML z normalnymi komórkami krwi, odkryli, że lek ukierunkowany na SWI/SNF spowodował określone zmiany w rozwoju krwi. Jednak te działania niepożądane były możliwe do opanowania i szybko ustąpiły po leczeniu farmakologicznym. Wyniki wspierają dalsze badania nad zastosowaniem tego podejścia do AML.

„To było bardzo ekscytujące zobaczyć, jak skuteczne są inhibitory SWI/SNF w leczeniu AML na modelach zwierzęcych” – powiedział Chambers. „Efekt był znacznie głębszy, niż się spodziewaliśmy”.

AML jest zazwyczaj bardzo trudna do leczenia. Szybka regresja nowotworu, którą zaobserwowaliśmy w odpowiedzi na inhibitory SWI/SNF, zachęciła nas do kontynuowania badań nad podobnymi podatnościami AML i innych nowotworów” – powiedział Hodges.

Zespołem kierowała również współautorka korespondencji, Rachel E. Rau. Inni współautorzy tej pracy to Katerina Cermakova, Yuen San Chan, Kristen Kurtz, Katharina Wohlan, Andrew Henry Lewis, Christiana Wang, Anh Pham, Milan Dejmek, Michal Sala, Mario Loeza Cabrera, Rogelio Aguilar, Radim Nencka i H. Daniel Lacorazza. Autorzy są związani z jedną z następujących instytucji: Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Rice University oraz Institute of Organic Chemistry and Biochemistry w Pradze, Republika Czeska.

Ta praca była wspierana przez granty Gabrielle’s Angel Foundation, V Foundation (V2018–003), Mark Foundation for Cancer Research (20–024-ASP) oraz Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation. Dalsze wsparcie zostało zapewnione przez stypendium CPRIT, dotacje z NIH (R35GM137996, R01CA272769, F31AI161906, R01CA207086), Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT RR170036) oraz ASH Bridge Award. Projekt ten był również wspierany przez UTMB Next-Generation Sequencing Core, BCM Cytometry and Cell Sorting Core (CPRIT RP180672, NIH P30CA125123 i S10RR024574), BCM Single Cell Genomics Core (NIH S10OD018033, S10OD023469, S10OD025240 i P30EY002520), BCM Genomic and RNA Profiling Core (NIH S10OD023469), repozytorium tkanek Texas Children’s Cancer Center oraz MD Anderson Next-Generation Sequencing Core (CPRIT RP120348).

Ana María Rodríguez, Ph.D.