Według naukowców z UTHealth Houston zidentyfikowano nowy szlak molekularny wyjaśniający, w jaki sposób mutacja w genie ACTA2 może powodować u osób po trzydziestce – z prawidłowym poziomem cholesterolu i bez innych czynników ryzyka – rozwój choroby wieńcowej.

Badanie zostało opublikowane w Europejski Dziennik Serca.

„Gen ACTA2 koduje określone białko, które nie ma nic wspólnego z cholesterolem” – powiedziała dr Dianna Milewicz, starszy autor badania oraz profesor i dyrektor Wydziału Genetyki Medycznej w McGovern Medical School w UTHealth Houston. „Niespodzianką było odkrycie, że osoby z mutacją genu miały zbyt dużo miażdżycy w młodym wieku i bez czynników ryzyka”.

Badanie przeprowadzone w 2009 roku przez Milewicza wykazało, że wiele mutacji w ACTA2 predysponuje ludzi do rozwoju choroby wieńcowej o wczesnym początku (30 lat lub wcześniej).

Miażdżyca to nagromadzenie tłuszczów, cholesterolu i innych substancji w ścianach tętnic i na nich. Może rozwijać się z czasem i większość ludzi nie wie, że go ma, dopóki nie dozna zawału serca lub udaru mózgu. Tradycyjne czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic obejmują wysoki poziom cholesterolu, wysokie ciśnienie krwi, cukrzycę, palenie tytoniu, otyłość, brak ruchu i spożywanie diety wysokotłuszczowej.

ACTA2 zwykle znajduje się w komórkach mięśni gładkich, które wyścielają tętnice i umożliwiają ich kurczenie się w celu kontrolowania ciśnienia krwi i przepływu. Milewicz i jej zespół odkryli, że białko kodowane przez ten gen nie jest prawidłowo sfałdowane z powodu mutacji i wywołuje stres w komórce mięśni gładkich, co następnie zmusza komórkę do wewnętrznego wytwarzania większej ilości cholesterolu, niezależnie od poziomu cholesterolu we krwi , napędzając powstawanie blaszek miażdżycowych.

„To odkrycie jest wyjątkowe, ponieważ znaleźliśmy zupełnie nową drogę do miażdżycy. To wyjaśnia, dlaczego od lat wiadomo, że statyny chronią ludzi przed zawałem serca, nawet tych, u których poziom cholesterolu we krwi jest w normie. U osób z mutacjami ACTA2 statyny blokują cholesterol wytwarzany przez zestresowane komórki mięśni gładkich” – powiedział Milewicz, przewodniczący Katedry Medycyny Sercowo-Naczyniowej Prezydenta George’a Busha w McGovern Medical School. „W naszym badaniu zmutowane białko wytworzone przez mutację ACTA2 spowodowało stres w komórkach ściany tętnicy, ale istnieje wiele innych czynników, które mogą powodować stres w komórkach. Obecnie pracujemy nad czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, takimi jak nadciśnienie, które również obciążałyby komórki i aktywowały tę nową ścieżkę rozwoju choroby wieńcowej”.

Jednym ze skutków stresu w komórkach mięśni gładkich związanych z miażdżycą jest odkładanie się wapnia w tętnicach.

„Obrazowanie wapnia w sercu u osób z mutacjami ACTA2 może być użytecznym narzędziem wczesnej diagnostyki do monitorowania rozwoju wczesnej miażdżycy tętnic u tych osób. Pozwoliłoby to lekarzom decydować, w jakim wieku rozpocząć leczenie tych pacjentów statynami” – powiedział Milewicz.

Wykorzystując genetycznie zmodyfikowaną mysz, która zawiera określoną mutację ACTA2 i karmiąc myszy dietą bogatą w cholesterol, naukowcy wywołali miażdżycę tętnic i odkryli, że te myszy mają znacznie więcej miażdżycy niż myszy leczone podobnie. Badanie wykazało również, że zwiększoną miażdżycę tętnic można odwrócić, podając myszom prawastatynę, należącą do grupy statyn leków powszechnie przepisywanych w celu obniżenia poziomu cholesterolu we krwi. Naukowcy potwierdzili, że ten sam szlak molekularny jest aktywowany w komórkach mięśni gładkich wyizolowanych od człowieka z mutacją ACTA2.

Statyny zapobiegają chorobie wieńcowej poprzez obniżanie poziomu cholesterolu we krwi. Jednocześnie ponad połowa zawałów serca występuje u pozornie zdrowych mężczyzn i kobiet ze średnim lub niskim poziomem cholesterolu LDL w osoczu. Statyny zmniejszają również liczbę zawałów serca u osób z prawidłowym poziomem cholesterolu.

Ta praca była wspierana przez National Heart, Lung and Blood Institute (RO1 HL146583); nagrodę America Heart Association Merit Award, NIH T32GM120011; Nagroda Marfan Foundation McKusick Fellowship Award; oraz grant American Heart Association 20CDA35310689. Analiza profilu lipidowego została przeprowadzona w Mouse Metabolism and Phenotypic Core w Baylor College of Medicine, finansowanym przez NIH RO1DK114356 i UM1HG006348. Sekwencjonowanie RNA pojedynczej komórki przeprowadzono w Single Cell Genomics Core w Baylor College of Medicine, finansowanym przez wspólne granty National Institutes of Health S10OD023469, S10OD025240 i P30EY002520.

Dodatkowi autorzy UTHealth Houston to Kaveeta Kaw, MD, PhD; dr Abhijnan Chattopadhyay; Pujun Guan, MM; dr Jiyuan Chen; dr Suravi Majumder; dr Xue-yan Duan i dr Callie S. Kwartler. Inni autorzy to Shuangtao Ma, MD, MSc, z Michigan State University College of Human Medicine (były adiunkt w UTHealth Houston) i Chen Zhang, MD, z Baylor College of Medicine.

Zapytania dla mediów: 713-500-3030