Nowe badania ujawniają wgląd w „ciemny genom”, koncentrując się na LINE-1, elemencie genetycznym powiązanym z różnymi chorobami. Międzynarodowy zespół naukowców szczegółowo opisał strukturę LINE-1 i jej enzymu odwrotnej transkryptazy, oferując potencjalne ścieżki leczenia chorób. Badanie podkreśla podobieństwa między LINE-1 i odwrotną transkryptazą HIV-1, torując drogę do opracowania ukierunkowanych leków. Źródło: SciTechDaily.com

Zrozumienie mechanizmu LINE-1 jest kluczem do opracowania potencjalnych nowych metod leczenia raka, chorób autoimmunologicznych, neurodegeneracji, a nawet starzenia.

Badania opublikowane 14 grudnia w Natura rzuca światło na niewielką część tak zwanego „ciemnego genomu” — 98 procent ludzkiego genomu, którego funkcje biologiczne są w dużej mierze nieznane.

W tym przypadku międzynarodowy multidyscyplinarny zespół zgłosił pierwsze obrazy w wysokiej rozdzielczości i szczegóły strukturalne elementu genetycznego znanego jako LINE-1, który wstawia się do ludzkiego genomu i jest powiązany z chorobami takimi jak rak, choroby autoimmunologiczne, neurodegeneracja i nawet starzenie się.

Odkrywanie struktury i wpływu LINE-1

LINE-1 został opisany w artykule jako „starożytny pasożyt genetyczny”, którego u każdej osoby występuje około 100 potencjalnie aktywnych kopii. Aktywność LINE-1 jest często skorelowana z chorobą.

w odróżnieniu DNAktóry robi RNA a następnie białka, retrotranspozony, takie jak LINE-1, działają wstecz, tworząc DNA z RNA, a następnie wstawiając je do genomu. Enzym potrzebny do tego procesu nazywa się odwrotną transkryptazą LINE-1 lub LINE-1 RT.

„Retrotranspozony są często określane jako „skaczące geny”, które wstawiają się do naszych chromosomów za pomocą mechanizmu „kopiuj i wklej”” – wyjaśnia Matthias Götte, profesor i kierownik Wydziału Mikrobiologii Medycznej i Immunologii na Uniwersytecie Alberty oraz jeden z ośmiu współpracujących autorów.

„W tym artykule odkryliśmy zasadnicze etapy tego procesu, które mogą następnie doprowadzić nas do sposobów hamowania enzymu i ostatecznie leczenia tych chorób”.

Wirusolog z Uniwersytetu Alberty Matthias Götte wniósł wiodącą wiedzę swojego laboratorium do dużego międzynarodowego badania ujawniającego wewnętrzne działanie LINE-1, „starożytnego pasożyta genetycznego” powiązanego z rakiem, chorobami autoimmunologicznymi, neurodegeneracją i starzeniem się. Źródło: John Ulan

Wspólne wysiłki i ustalenia

W skład zespołu weszli badacze z instytucji ze Stanów Zjednoczonych i Europy, a także partnerzy biotechnologiczni. Laboratorium Götte’a było jedynym kanadyjskim podmiotem biorącym udział w badaniach prowadzonych przez badaczy z Harvard Medical School i bostońskiej firmy biotechnologicznej ROME Therapeutics.

„Nasze zintegrowane analizy ujawniają wewnętrzne działanie maszyny molekularnej, która napisała prawie połowę ludzkiego genomu” – relacjonują naukowcy. „Zrozumienie struktury i funkcji LINE-1 jest ważne zarówno w ewolucji, jak i, w coraz większym stopniu, w przypadku chorób ludzkich”.

Laboratorium Götte dostarczyło większość danych biochemicznych zawartych w artykule. „Przeprowadziliśmy ekspresję i oczyściliśmy LINE-1 RT w laboratorium, a następnie przeprowadziliśmy eksperymenty biochemiczne, aby zrozumieć, w jaki sposób faktycznie syntetyzuje on nowe DNA z RNA i wstawia je z powrotem do genomu” – wyjaśnia.

Götte jest ekspertem w dziedzinie polimeraz i RT – czyli silników replikacyjnych – wirusów takich jak HIV i HCV. Obecnie koncentruje się na chorobach o wysokim potencjale epidemicznym, takich jak Ebola, Lassa i inne SARS-CoV-2.

„Zidentyfikowaliśmy podobieństwa między LINE-1 RT i HIV-1 RT, ale także różnice, co pozwoli nam opracować leki bardziej specyficzne dla tego konkretnego enzymu LINE-1” – mówi Götte.

„Był to duży wysiłek zespołowy światowej klasy biologów strukturalnych i dlatego wyniki nauki są absolutnie fantastyczne” – dodaje. „Skuteczne metody leczenia ważnych chorób ludzkich można opracować jedynie w oparciu o bardzo mocne podstawy naukowe”.

Götte współpracował wcześniej z podobnym zespołem naukowym przy opublikowaniu wyników badań nad ludzkim endogennym enzymem RT retrowirusa-K, który również ma związek z chorobą.

Götte przypisuje swojemu współpracownikowi badawczemu Egorowi Tchesnokovowi przeprowadzenie czterech lat eksperymentów na potrzeby tej pracy. „Jest w tym niezwykle dobry i jestem bardzo wdzięczny, że mam go w laboratorium”.

Badania Götte’a dotyczące tego projektu były sponsorowane przez firmę ROME Therapeutics. Posiada kapitał własny i pobierał również opłaty za doradztwo od ROME Therapeutics.

Odniesienie: „Struktury, funkcje i adaptacje ludzkiego białka LINE-1 ORF2” autorstwa Erica T. Baldwina, Trevora van Eeuwena, Davida Hoyosa, Arthura Zalevsky’ego, Egora P. Tchesnokova, Roberto Sáncheza, Bryanta D. Millera, Luciano H. Di Stefano, Francesc Xavier Ruiz, Matthew Hancock, Esin Işik, Carlos Mendez-Dorantes, Thomas Walpole, Charles Nichols, Paul Wan, Kirsi Riento, Rowan Halls-Kass, Martin Augustin, Alfred Lammens, Anja Jestel, Paula Upla, Kera Xibinaku, Samantha Congreve, Maximiliaan Hennink, Kacper B. Rogala, Anna M. Schneider, Jennifer E. Fairman, Shawn M. Christensen, Brian Desrosiers, Gregory S. Bisacchi, Oliver L. Saunders, Nafeeza Hafeez, Wenyan Miao, Rosana Kapeller, Dennis M. Zaller, Andrej Sali, Oliver Weichenrieder, Kathleen H. Burns, Matthias Götte, Michael P. Rout, Eddy Arnold, Benjamin D. Greenbaum, Donna L. Romero, John LaCava i Martin S. Taylor, 14 grudnia 2023 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-023-06947-z