Naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis otrzymali grant w wysokości 6,2 miliona dolarów od Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) na opracowanie terapii genowej, która modyfikowałaby komórki B układu odpornościowego, aby pobudzić je do wytwarzania przeciwciał o szerokim spektrum działania neutralizujących wirusa HIV. Teoretycznie takie podejście mogłoby kontrolować lub wyeliminować infekcję bez konieczności ciągłego leczenia przeciwretrowirusowego. Pokazano zmodyfikowany adenowirus zaprojektowany do dostarczania genów superprzeciwciał HIV do komórek B.

Zakażenia wirusem HIV można kontrolować za pomocą leków, ale taką terapię należy kontynuować przez całe życie pacjenta, ponieważ nie istnieje strategia eliminacji wirusa z organizmu lub kontrolowania infekcji bez ciągłego leczenia.

Mając na celu opracowanie takiej strategii, naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis otrzymali grant w wysokości 6,2 miliona dolarów od Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) na opracowanie terapii genowej, która zmodyfikowałaby limfocyty B układu odpornościowego w celu pobudzenia do wytwarzania szeroko neutralizujących przeciwciał przeciwko HIV. Teoretycznie takie podejście mogłoby kontrolować lub wyeliminować infekcję bez konieczności ciągłego leczenia przeciwretrowirusowego.

Trwałe sposoby kontrolowania lub eliminowania zakażenia wirusem HIV pozostają nieuchwytne, a ich opracowanie jest głównym celem tej dziedziny. Pomysł modyfikacji limfocytów B — które w naturalny sposób wytwarzają przeciwciała — w celu zapewnienia wytwarzania przez nie specyficznych przeciwciał, które są szeroko skuteczne w zwalczaniu wirusa HIV, jest ekscytującą strategią. Aby osiągnąć ten cel, zebraliśmy świetny zespół posiadający wiedzę specjalistyczną w zakresie HIV, terapii genowej i zwierzęcych modeli infekcji”.

David T. Curiel, lekarz medycyny, wybitny profesor radioterapii onkologicznej

Współgłównymi badaczami Curiela są dr Michael R. Farzan z Harvard Medical School i Boston Children’s Hospital oraz dr Mauricio de Aguiar Martins z Uniwersytetu Florydy.

W ciągu dziesięcioleci od pojawienia się wirusa HIV badacze odkryli, że około 1% osób zakażonych wirusem jest w stanie wytworzyć coś, co można uznać za superprzeciwciała przeciwko wirusowi. Takie osoby – zwane elitarnymi neutralizatorami – mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko wielu szczepom wirusa HIV.

„Niektórzy ludzie w naturalny sposób mają przeciwciała, które mogą wiązać i niszczyć lub dezaktywować bardzo różnorodne szczepy wirusa HIV, a teraz mamy możliwość tworzenia tego typu przeciwciał w laboratorium” – powiedział Paul Boucher, doktorant w laboratorium Curiela. „Jednak samo podawanie innym pacjentom tych superprzeciwciał nie jest idealnym rozwiązaniem, ponieważ białka te pozostałyby w organizmie tylko tymczasowo. Zamiast tego nasze podejście polega na genetycznej modyfikacji komórek odpowiedzialnych za wytwarzanie przeciwciał – limfocytów B układu odpornościowego – tak, aby zawsze mogły produkować superprzeciwciała przeciwko HIV, kiedy tylko zajdzie taka potrzeba”.

Takie zmodyfikowane komórki B mogłyby teoretycznie stworzyć stan trwałej szczepionki przeciwko wirusowi. Zdaniem naukowców nawet jeśli taka terapia genowa nie usunie całkowicie wirusa HIV z organizmu, strategia ta może pozwolić na kontrolowanie ilości wirusa w organizmie, utrzymując ją na minimalnym poziomie i tworząc funkcjonalne lekarstwo.

Strategia ta polega na modyfikacji innego typu wirusa, zwanego adenowirusem. Wirusy takie stosowane w terapii genowej są genetycznie upośledzone, więc nie mogą powodować chorób. Następnie badacze mogli zaprojektować adenowirusa tak, aby zawierał gen odpowiedzialny za wytwarzanie szeroko zakrojonych przeciwciał neutralizujących wirusa HIV. W tym samym wektorze wirusowym mogą one również obejmować geny odpowiedzialne za wytwarzanie białek edytujących geny CRISPR/Cas9. W ten sposób nośnik terapii genowej przeniesie do organizmu zarówno gen przeciwciała, który zostanie poddany edycji w genomie komórki B, jak i geny umożliwiające zbudowanie narzędzi molekularnych do przeprowadzenia tej edycji.

Stosując trzyczęściową strategię celowania, naukowcy zaprojektowaliby adenowirusa tak, aby dostarczał swój ładunek genetyczny wyłącznie do limfocytów B, unikając innych typów komórek. Opracowali sposoby modyfikowania wirusa tak, aby był ukierunkowany bezpośrednio na białko ulegające ekspresji na powierzchni komórek B, a nie na inne typy komórek. Naukowcy mogą jeszcze bardziej ograniczyć celowanie, stosując metody genetyczne, aby zapewnić wytwarzanie białek CRISPR/Cas9 wyłącznie po dostarczeniu ich genów do komórek B. Wreszcie opracowali strategie modyfikacji adenowirusa w sposób powstrzymujący jego naturalną tendencję do gromadzenia się w wątrobie.

Ta strategia modyfikacji limfocytów B różni się od innego podejścia do leczenia wirusa HIV opartego na adenowirusowej terapii genowej, które jest obecnie w fazie badań klinicznych prowadzonych przez głównego badacza Rachel M. Presti, MD, PhD, profesor medycyny na Wydziale Chorób Zakaźnych w Washington University School Medycyny. HIV jest trudny do wyeliminowania z organizmu, ponieważ wirus integruje swój genom z DNA komórek T zakażonej osoby. Strategia znajdująca się obecnie w fazie badań klinicznych koncentruje się na precyzyjnym ukierunkowaniu białek edytujących geny CRISPR/Cas9 w celu wycięcia wirusa z genomów wszystkich zakażonych limfocytów T pacjenta. Strategia ta jest testowana w pierwszym badaniu klinicznym I fazy na ludziach, aby określić jej bezpieczeństwo i wstępną skuteczność w różnych dawkach.

Curiel powiedział, że zmodyfikowane komórki B są gotowe do opracowania nowych terapii w leczeniu wielu różnych chorób. W listopadzie po raz pierwszy w Centrum Medycznym Uniwersytetu w Minnesocie pacjentowi podano genetycznie zmodyfikowaną terapię komórkami B. W tym przypadku terapia miała na celu leczenie mukopolisacharydozy typu 1, stanu zagrażającego życiu, w którym w organizmie brakuje enzymu niezbędnego do rozkładania dużych cząsteczek cukru wewnątrz komórek.

„Terapia genowa z wykorzystaniem zmodyfikowanych komórek B to nowy, ekscytujący obszar badań” – powiedział Curiel. „Nie możemy się doczekać połączenia naszej wiedzy specjalistycznej w zakresie terapii genowej adenowirusów, infekcji HIV i przedklinicznych modeli chorób, aby zrealizować nasz plan opracowania terapii przeciwko wirusowi HIV, która, mamy nadzieję, będzie w stanie trwale kontrolować infekcję”.