Zdaniem Chena, takie podejście było wówczas ekscytującym odkryciem, ale nie można go było bezpośrednio przełożyć na ludzi. W przeciwieństwie do myszy transgenicznych, ludzie nie mogą mieć włączonych ścieżek Myc i Notch jak włącznika światła.

Wyjaśnił, że należy wprowadzić terapię lekową do ucha wewnętrznego, aby aktywować szlaki Myc i Notch.

Wcześniejsze badania wykazały, że związek chemiczny zwany kwasem walproinowym może aktywować Notch, jednak nie istnieje żadna cząsteczka, która skutecznie aktywowałaby Myc. To skłoniło naukowców do poszukiwania cząsteczek leku, które mogą zmieniać dalsze szlaki, które włączają się i wyłączają, gdy Myc jest aktywowany.

Poprzez sekwencjonowanie RNA pojedynczej komórki odkryli, że aktywacja Myc i Notch prowadzi do dalszego efektu, w którym dwie inne ścieżki, Wnt i cAMP, zostają aktywowane. Co ważne, odkryli związki chemiczne, które mogą bezpośrednio aktywować Wnt i cAMP.

Następnie wykorzystali małe cząsteczki biologiczne zwane małymi interferującymi RNA (siRNA), aby usunąć geny, które hamowały aktywację szlaku Myc.

„Prowadząc samochód, pomyśl o hamulcu” — wyjaśnił Chen. „Jeśli hamulec jest zawsze zaciągnięty, nie możesz prowadzić. Znaleźliśmy siRNA, które może usunąć hamulec w tej ścieżce genetycznej”.

Następnie naukowcy połączyli związki chemiczne i cząsteczki siRNA w koktajl podobny do leku. Dostarczyli go do ucha wewnętrznego normalnej dorosłej myszy z uszkodzonymi komórkami rzęsatymi — ważne rozróżnienie, ponieważ myszy nietransgeniczne typu dzikiego byłyby bardziej podatne na przełożenie na ludzi.

Następnie dostarczyli gen Atoh1 przez podejście terapii genowej, które wykorzystuje nieszkodliwy adenowirus do ucha wewnętrznego leczonego koktajlem.

Co ciekawe, odkryli, że ten podobny do leku koktajl w połączeniu z adenowirusem włączył Myc i Notch, co doprowadziło do regeneracji nowych komórek rzęsatych. Potwierdzili, że komórki rzęsate są funkcjonalne dzięki zaawansowanemu obrazowaniu i innym technikom.

Regeneracja komórek rzęsatych poprzez terapię genową

Badania takie jak Chen pokazują obietnicę terapii genowej w leczeniu nieuleczalnych chorób, takich jak utrata słuchu. W ubiegłym roku ten projekt badawczy został wybrany spośród setek jako jeden z najlepszych Zakłócająca dwunastka technologie terapii genowej i komórkowej, które najprawdopodobniej będą miały znaczący wpływ na opiekę zdrowotną w ciągu najbliższych kilku lat na Światowym Forum Innowacji Medycznych Mass General Brigham.

Mass General Brigham niedawno uruchomił swój Instytut Terapii Genowej i Komórkowej, aby pomóc w przekładaniu odkryć naukowych dokonanych przez badaczy takich jak Chen na pierwsze badania kliniczne na ludziach, a ostatecznie na leczenie zmieniające życie pacjentów.

Naukowcy prowadzą trwające badania i udoskonalają to podejście do leczenia na większych modelach zwierzęcych, które są niezbędne przed złożeniem wniosku o rozpoczęcie badań klinicznych.

Zauważają, że potrzebne są dalsze badania, aby zająć się ograniczeniami i wyzwaniami związanymi z leczeniem ucha wewnętrznego.

Naukowcy badają różne terapie genowe i metody chirurgiczne, w tym m.in podejście wcześniej doskonalone w Mass Eye and Earw którym inny wektor wirusowy zwany wirusem związanym z adenowirusem (AAV) był w stanie precyzyjnie i bezpiecznie dostarczyć terapię genową do ucha wewnętrznego poprzez nową operację.

Podobne metody chirurgiczne AAV są obecnie stosowane w Mass Eye and Ear w zatwierdzonych i eksperymentalnych terapiach lekowych dla pacjentów z dziedzicznymi zaburzeniami siatkówki, które mogą prowadzić do ślepoty.

„Moi koledzy i ja często kontaktujemy się z osobami z ubytkiem słuchu, które desperacko potrzebują skutecznego leczenia” – powiedział Chen. „Jeśli uda nam się połączyć zabieg chirurgiczny z udoskonaloną metodą dostarczania terapii genowej, mamy nadzieję, że uda nam się osiągnąć nasz główny cel, jakim jest wprowadzenie nowego leczenia do kliniki”.

Autorstwo, finansowanie, ujawnienia

Współautorami badania są Yizhou Quan, Wei Wei, dr Volkan Ergin, Arun Prabhu Rameshbabu, Mingqian Huang, ChunJie Tian, ​​Srinivas Vinod Saladi i Artur Indzhykulian z Mass Eye and Ear.

Badanie to zostało sfinansowane przez National Institutes of Health (dotacje NIH R01DC006908, R01DC016875, R56DC006908, UG3TR002636 i R01DC017166), Departament Obrony (dotacje DOD W81XWH1810331, W81XWH2110957), stypendium Fredricka i Ines Yeatts na regenerację komórek włosowych, Harvard Catalyst Translational Innovator Program The Five Senses oraz Mike Toth Centrum Onkologii Głowy i Szyi.

Chen jest współzałożycielem i członkiem SAB firmy Salubritas Therapeutics, która opracowuje metody leczenia ubytku słuchu, w tym edycję genomu, regenerację ucha wewnętrznego, nowatorskie dostarczanie i terapię genową, i posiada ponad 5-procentowy udział w kapitale. Quan i Chen są współtwórcami wniosku patentowego, który został złożony na podstawie tego badania. Złożono również wniosek patentowy dotyczący kombinacji małych cząsteczek/siRNA w regeneracji komórek rzęsatych.

Zaadaptowano z Mass Eye and Ear Informacja prasowa.