Badanie prowadzone przez Uniwersytet w Barcelonie otwiera nowe perspektywy lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych zaangażowanych w medycynę regeneracyjną. Badanie koncentruje się na czynniku martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i jego receptorach TNFR, cząsteczkach o kluczowym znaczeniu dla biomedycyny ze względu na ich udział w wielu chorobach, takich jak otyłość związana z cukrzycą typu 2, zapalna choroba jelit i kilka rodzajów raka.

Badanie, podkreślone w Wiadomości i opinie Sekcja Czasopismo EMBO jest kierowany przez profesor Florenci Serras z Wydziału Biologii i Instytutu Biomedycyny Uniwersytetu w Barcelonie (IBUB). W pracach biorą udział również eksperci z Instytutu Badań nad Różnorodnością Biologiczną (IRBIO) UB, Centrum Regulacji Genomicznej (CRG) i Instytutu Badań Biomedycznych August Pi i Sunyer (IDIBAPS).

„W szczególności wydzielany czynnik martwicy nowotworu może rozpoznawać i wiązać się ze swoim receptorem TNFR, który znajduje się na błonie sąsiednich komórek. W wyniku wiązania receptor TNFR jest aktywowany i reguluje tak różne procesy, jak proliferacja komórek, śmierć komórek i odporność adaptacyjna”, wyjaśnia Florenci Serras, członek Wydziału Genetyki, Mikrobiologii i Statystyki UB.

Wyniki wskazują, że czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α) — białko modulujące aktywność komórkową — ma dwa receptory TNFR, które mogą pełnić zupełnie przeciwne funkcje w odpowiedzi na biologiczne uszkodzenie tkanki: konkretnie jeden receptor zwiększa przeżywalność i regenerację komórek, podczas gdy drugi może sprzyjać ich śmierci.

Badanie przeprowadzone przy użyciu Muszka owocowa melanogaster model badawczy może przyczynić się do zaprojektowania cząsteczek agonistów i antagonistów receptora TNFR, które stymulują regenerację tkanek nabłonkowych u pacjentów z ciężkimi oparzeniami lub dotkniętych chorobami zapalnymi jelit i niektórymi nowotworami.

Muszka owocowa:model do badania chorób człowieka

Komunikacja między komórkami jest decydującym procesem w rozwoju i fizjologii organizmów. Jedną ze ścieżek komunikacji komórkowej jest wydzielanie cząsteczek — np. czynnika martwicy nowotworu (TNF-α) — które mają określone funkcje w komórkach biologicznych, tkankach i narządach.

„W szczególności wydzielany czynnik martwicy nowotworu może rozpoznawać i wiązać się ze swoim receptorem TNFR, który znajduje się na błonie sąsiednich komórek. W wyniku wiązania receptor TNFR jest aktywowany i reguluje tak różne procesy, jak proliferacja komórek, śmierć komórek i odporność adaptacyjna”, wyjaśnia Florenci Serras, członek Wydziału Genetyki, Mikrobiologii i Statystyki UB.

W genomie ssaków występuje dziewiętnaście cząsteczek TNF i dwadzieścia dziewięć receptorów TNFR, co ujawnia ogromną złożoność ich badania w przypadku gatunku ludzkiego. Jednak niektóre organizmy, takie jak D. melanogaster Muchy mają tylko jeden czynnik martwicy nowotworu (nazywany Eiger, Egr) i tylko dwa receptory TNFR, którymi są receptory Grindelwalda (Grnd) i Wengena (Wgn).

„Dzięki tej prostocie i dodaniu wielu narzędzi genetycznych Muszka owocowa„mogliśmy użyć tego organizmu modelowego do zbadania regulacji i funkcji TNF-α/TNFR”, mówi badacz.

Receptory o przeciwstawnych funkcjach

Chociaż receptory TNF-α i TNFR są powiązane z chorobami ostrymi i przewlekłymi, „wciąż nie do końca rozumiemy, w jaki sposób te składniki regulują takie przeciwstawne procesy komórkowe, jak śmierć lub przeżycie komórki, a nawet proliferacja komórek” – podkreśla Serras.

To badanie, które zostanie uwzględnione w rozprawie doktorskiej, której będzie bronił doktorant José Esteban-Collado, dostarcza dowodów, które potwierdzają różne i przeciwstawne funkcje TNFR Grnd i Wgn. „Z jednej strony receptor Grnd promuje śmierć komórek (apoptozę), aby wyeliminować uszkodzone komórki poprzez szlak sygnałowy TRAF2-dTAK1-JNK w sposób zależny od TNF-α Egr”, mówi Serras. „Z drugiej strony receptor Wgn promuje przeżycie i regenerację komórek, aby utrzymać tkanki zdrowe i w dobrej kondycji, poprzez szlak sygnałowy TRAF1-Ask1-p38 i bez potrzeby TNF-α Egr”, dodaje.

„To znaczy, że pierwszy receptor potrzebuje ligandu, aby związać się z receptorem, podczas gdy drugi może zostać aktywowany bez interakcji z ligandem. Dlatego każdy TNFR promuje swoją sygnalizację, aby osiągnąć różne funkcje”, wyjaśnia Florenci Serras. „W związku z tym mechanizmy komunikacyjne TNFR muszą generować równowagę między aktywnościami różnych TNFR, sygnałami molekularnymi, które uruchamiają, i ich zależnością — lub nie — od ligandu (TNF-α)”, wskazuje.

Uszkodzone komórki wysyłają sygnały molekularne do zdrowych komórek

Gdy komórka obumiera lub jest uszkodzona, komunikuje się ze zdrowymi komórkami, aby zastąpić niefunkcjonalną komórkę nową i zainicjować regenerację dotkniętej tkanki. Badania opisują, w jaki sposób obumierające komórki uwalniają reaktywne formy tlenu (ROS), które funkcjonalne komórki w swoim otoczeniu wychwytują, aby napędzać proces regeneracji dotkniętej tkanki.

„W sytuacji patologicznej lub uszkodzenia tkanki oba receptory wykazują różne reakcje. Po pierwsze, dotknięta tkanka produkuje TNF-α Egr, który wiąże się z Grnd na błonie. Jest on internalizowany i promuje samobójstwo poprzez śmierć komórki (apoptozę). Jednocześnie komórki te produkują ROS, które rozprzestrzeniają się i docierają do zdrowych komórek jako sygnał alarmowy wskazujący na pogorszenie stanu tkanki”, wyjaśnia Serras. „Sygnał ROS aktywuje Wgn w zdrowych komórkach bezpośrednio, bez potrzeby Egr, a w konsekwencji uruchamia szlak sygnałowy, który promuje przeżycie, ochronę i regenerację tkanki”, zauważa Serras.

Wyniki nowego badania potwierdzają model, w którym ROS z uszkodzonej tkanki mogą aktywować zależną od Wgn sygnalizację w zdrowych otaczających komórkach, wspomagając ich regenerację.

Wykorzystując elegancki system binarny, który umożliwia manipulację genem w domenach tkankowo-specyficznych, autorzy ustalili również istotną rolę TNFR Wgn — ale nie Grnd — w aktywacji kinazy p38. „W zdrowych komórkach ta p38 będzie odpowiedzialna za uruchomienie całej maszynerii genetycznej do naprawy tkanek”, podsumowuje Florenci Serras.