Monachium: Zespół badawczy z Monachium opracował algorytm, który przewiduje konsekwencje zmian genetycznych dla produkcji RNA sześć razy dokładniej niż wcześniejsze modele. W rezultacie genetyczne pochodzenie rzadkich zaburzeń dziedzicznych i raka może być teraz dokładniej identyfikowane.

Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie „Nature Genetics.

Warianty sekwencji genetycznych są stosunkowo częste i wpływają na jeden na tysiąc nukleotydów w ludzkim genomie. W rzadkich sytuacjach mutacje te mogą prowadzić do wadliwych RNA, aw rezultacie do niefunkcjonalnych białek. W rezultacie poszczególne narządy mogą stać się dysfunkcyjne.

W przypadku wykrycia rzadkiej choroby oprogramowanie diagnostyczne wspomagane komputerowo może pomóc w badaniu potencjalnych przyczyn genetycznych. Algorytmy mogą być wykorzystywane do badania genomu, w szczególności w celu ustalenia, czy istnieje związek między rzadkimi zmianami genetycznymi a dysfunkcjami w niektórych częściach ciała.

Pod przewodnictwem Juliena Gagneura, profesora obliczeniowej medycyny molekularnej na Uniwersytecie Technicznym w Monachium (TUM) i lidera grupy badawczej obliczeniowej medycyny molekularnej w Helmholtz w Monachium, interdyscyplinarny zespół z wydziałów informatyki i medycyny opracował nowy model, który jest lepiej niż jego poprzednicy w przewidywaniu, które zmiany DNA doprowadzą do nieprawidłowo utworzonego RNA.

„W przypadku około połowy naszych pacjentów można postawić wiarygodną diagnozę przy użyciu uznanych metod analizy DNA” – powiedział dr Holger Prokisch, współautor badania i lider grupy Instytutu Genetyki Człowieka w TUM i Helmholtz w Monachium. „Co do reszty, potrzebujemy modeli, które poprawią nasze przewidywania. Nasz nowo opracowany algorytm może wnieść do tego istotny wkład”.

W swoich badaniach naukowcy wzięli pod uwagę wariacje genetyczne, które wpływają na proces konwersji DNA w RNA i ostatecznie na tworzenie białek w sposób specyficzny dla tkanki. Skoncentrowano się na splicingu – procesie zachodzącym w komórkach, w którym RNA jest cięte w taki sposób, że instrukcje budowy białka można później odczytać. Jeśli występuje zmienność w DNA, proces ten może zostać zakłócony i skutkować odcięciem zbyt dużej lub zbyt małej ilości RNA. Uważa się, że błędy w procesie splicingu są jedną z najczęstszych przyczyn nieprawidłowego tworzenia białek i chorób dziedzicznych.

Zespół wykorzystuje istniejące zestawy danych, aby móc sformułować stwierdzenia dotyczące możliwych powiązań między zmiennościami genetycznymi a dysfunkcjami splicingu w określonych tkankach. Te zestawy danych zawierają próbki DNA i RNA z 49 tkanek od 946 osób.

W porównaniu z poprzednimi badaniami, zespół początkowo przeanalizował każdą próbkę, aby sprawdzić, czy iw jakim stopniu nieprawidłowy splicing wynikający ze zmienności DNA ogólnie objawia się dysfunkcjami splicingu w niektórych tkankach. Na przykład białko może być istotne dla określonych obszarów serca, podczas gdy może nie pełnić żadnej funkcji w mózgu.

„W tym celu stworzyliśmy specyficzną dla tkanki mapę splicingu, na której określiliśmy ilościowo, które miejsca na RNA są ważne dla splicingu w danej tkance. Dzięki naszemu podejściu byliśmy w stanie ograniczyć nasz model do biologicznie istotnych kontekstów. Skóra i próbki krwi, których użyliśmy, umożliwiły nam wyciągnięcie wniosków na temat trudno dostępnych tkanek, takich jak mózg czy serce” – powiedział Nils Wagner, główny autor badania i doktorant w Katedrze Obliczeniowej Medycyny Molekularnej na TUM.

W analizie uwzględniono każdy gen z co najmniej jednym rzadkim wariantem genetycznym, który jest istotny dla tworzenia białek. Oprócz sekcji kodujących białka na RNA istnieją sekcje, które są ważne dla innych procesów zachodzących w naszych komórkach. Nie zostały one uwzględnione w badaniu. Doprowadziło to do zbadania łącznie prawie 9 milionów rzadkich wariantów genetycznych.

„Dzięki naszemu nowo opracowanemu modelowi byliśmy w stanie sześciokrotnie zwiększyć precyzję przewidywania nieprawidłowego splicingu w porównaniu z poprzednimi modelami. Przy wycofaniu na poziomie 20 proc., poprzednie algorytmy osiągnęły precyzję na poziomie 10 proc. 60 procent przy tym samym wycofaniu”, powiedział prof. Julien Gagneur.

Precyzja i przypominanie to podstawowe metryki do prognozowania skuteczności modeli. Precyzja wskazuje, ile wariacji genetycznych przewidywanych przez model faktycznie prowadzi do nieprawidłowego splicingu. Wycofanie pokazuje, ile wariacji genetycznych i mutacji, które prowadzą do nieprawidłowego splicingu, jest odtwarzanych przez model.

„Osiągnęliśmy tak duży postęp w precyzji, patrząc na proces splicingu w sposób specyficzny dla tkanki i stosując bezpośrednie pomiary splicingu z łatwo dostępnych tkanek, takich jak krew lub komórki skóry, w celu przewidywania błędów splicingu w niedostępnych tkankach, takich jak serce lub mózg” – powiedział prof. Julien Gagneur.