Na powiększeniu mikrografii elektronowej cząsteczki wirusa grypy A z pandemii z 1918 r. tłoczą się wzdłuż krawędzi znacznie większej komórki gospodarza. Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych

Grypa A jest jednym z dwóch wirusów grypy, które napędzają kosztowne coroczne sezony grypowe i stanowią niemal stałe zagrożenie dla ludzi i wielu innych zwierząt. Jest również odpowiedzialny za sporadyczne pandemie, które, jak ta z 1918 r., powodują śmierć milionów ludzi i sieją spustoszenie w systemach opieki zdrowotnej i szerszym społeczeństwie.Grypa A została po raz pierwszy zidentyfikowana jako zagrożenie dla zdrowia prawie sto lat temu, ale dopiero w ostatniej dekadzie naukowcy zidentyfikowali jedno z kluczowych białek wirusa do infiltracji komórek gospodarza i przerywania ich obrony. Teraz zespół naukowców z University of Wisconsin-Madison zrobił duży krok w kierunku zrozumienia, jak działa to białko, dokonując nowego odkrycia, które jest sprzeczne z wcześniejszą konwencjonalną mądrością: odkryli, że wirusy takie jak grypa A przejmują komórki gospodarza w sposób, który bardziej przypomina uderzenie taktyczne niż brutalną siłę.

Białko, o którym mowa, znane jest jako PA-X. Rozbija komórki gospodarza poprzez degradację ich RNA — materiału genetycznego, którego komórki potrzebują do wytwarzania białek do różnych celów, w tym do obrony przed inwazją wirusów. PA-X dokonuje tysięcy cięć w RNA komórek gospodarza, rozszczepiając genetyczny podręcznik komórek w nieczytelny bałagan.

Ale wirusy muszą wdrożyć to białko, jednocześnie zapewniając, że ich własne RNA pozostaje funkcjonalne. Naukowcy próbowali zrozumieć, w jaki sposób wirus grypy A przejmuje kontrolę nad komórkami gospodarza, jednocześnie minimalizując szkody dla siebie. Te konkurujące ze sobą priorytety rodzą fundamentalny dylemat, który dociera do sedna tego, w jaki sposób grypa A była w stanie pozostać tak trwałym zagrożeniem przez eony.

Marta Gaglia

„I w ten sposób wirus jest w stanie przeprowadzić chirurgiczne uderzenie w gospodarza bez zakłócania własnej replikacji” – mówi Marta Gaglia, profesor nadzwyczajny mikrobiologii medycznej i immunologii, opisując proces, w którym wirus przejmuje kontrolę nad komórkami gospodarza, aby tworzyć kopie. z siebie. Gaglia, która prowadziła badanie, dołączyła do wydziału Instytutu Wirusologii Molekularnej UW-Madison w 2022 roku.

Wykorzystując formę analizy genetycznej znaną jako wysokowydajne sekwencjonowanie i zaawansowane modelowanie statystyczne, Gaglia i jej współpracownicy uważają, że złamali przynajmniej część tajemnicy, która pozwala PA-X na degradację RNA komórki gospodarza bez powodowania zbyt dużych szkód ubocznych.

„Okazuje się, że PA-X silnie preferuje bardzo specyficzną sekwencję RNA” – mówi Gaglia.

Co najważniejsze, Gaglia i jej współpracownicy odkryli, że sekwencja RNA, na którą atakuje PA-X, jest bardzo powszechna w materiale genetycznym ludzi i innych zwierząt zakażonych wirusem grypy A, ale rzadko występuje we własnym RNA wirusa. I chociaż cel białka nie jest doskonały – czasami przecina niedocelowe sekwencje RNA – wydaje się, że jest wystarczająco dobry, aby wykonać swoją pracę polegającą na zakłócaniu funkcji komórek gospodarza. Odkrycia zostały szczegółowo opisane w nowym artykule opublikowanym 22 czerwca w czasopiśmie Nature Microbiology.

Oprócz identyfikacji specyficznych sekwencji RNA, na które atakuje PA-X, badanie sugeruje, że wirus grypy A ma mechanizm różnicowania między sekwencjami RNA w materiale genetycznym swoich gospodarzy i samego siebie. Zjawisko to, znane jako rozpoznawanie siebie/niesamodzielności, jest dobrze udokumentowaną częścią odpowiedzi immunologicznej gospodarza na patogeny, ale nie zostało wcześniej rozpoznane w przypadku wirusów.

„Ciekawe jest to, że wirus znalazł na to sposób, odwracając scenariusz” — mówi Gaglia.

Wiele na temat dokładnej funkcji PA-X pozostaje nieznanych. Gaglia i jej współpracownicy sprawdzają, czy ich obecne metody odpowiednio rejestrują pozycję i liczbę miejsc w sekwencjach RNA, w których PA-X wykonuje cięcia. Ta praca polega na dopracowaniu modeli statystycznych grupy, które są wynikiem współpracy z mężem Gaglii, Christopherem Rycroftem, który jest profesorem matematyki UW-Madison.

„Zebraliśmy trochę więcej zestawów danych, które mamy nadzieję wykorzystać do udoskonalenia metod, dzięki czemu możemy uczynić z tego naprawdę solidny program, z którego inni ludzie mogą również korzystać do analizy swoich danych” — mówi Gaglia.

Kolejne otwarte pytanie dotyczące PA-X dotyczy jego roli w ciężkości infekcji grypowej. Wcześniejsze badania wykazały, że szczepy grypy A z mniej aktywnym białkiem PA-X są związane z cięższymi objawami. Jednak naukowcy nie byli jak dotąd w stanie zidentyfikować specyficznych cech genetycznych białka PA-X, które wskazywałyby na jego aktywność.

„Idealny świat, do którego chcielibyśmy się dostać, to: jeśli dasz mi sekwencję, mógłbym spojrzeć i powiedzieć:„ To jest naprawdę aktywna wersja ”lub„ To jest mniej aktywna wersja ”- mówi Gaglia. „I w uproszczeniu może to wskazywać, czy może to być bardziej niebezpieczny szczep”.