NOWY JORK – Badania przeprowadzone przez Narodowy Program Precyzyjnej Onkologii (NPOP) Departamentu Spraw Weteranów wykazały, że około 1 procent pacjentów z rakiem leczonych w ramach programu otrzymało celowaną terapię poza wskazaniami dla możliwej do zastosowania mutacji.

W badaniu opublikowanym w zeszłym miesiącu w JCO Precyzyjna Onkologianaukowcy z VA przeanalizowali rzeczywiste dane od 18 686 pacjentów z rakiem, którzy przeszli kompleksowe profilowanie genomowe (CGP) za pomocą NPOP w okresie od lutego 2019 r. do grudnia 2021 r. Mieli nadzieję, że lepiej zrozumieją stosowanie celowanych terapii poza wskazaniami w systemie VA i ich wpływ na wyniki pacjentów, według głównego autora Vishala Vashistha, personelu hematologa i onkologa w Raymond G. Murphy New Mexico VA Medical Center i korespondenta w badaniu.

NPOP rozpoczął się w 2016 roku dla pacjentów w całych Stanach Zjednoczonych leczonych w szpitalach Veterans Health Administration. Program zapewnia pacjentom dostęp do CGP za pośrednictwem zewnętrznych firm diagnostycznych oraz zapewnia lekarzom prowadzącym porady i dostęp do dopasowanych terapii celowanych. Według rzecznika VA, każdy dostawca VA może zażądać testów i usług NPOP w imieniu swojego pacjenta, a NPOP płaci za testy.

Rzecznik powiedział również, że VA określa również ścieżki leczenia według rodzaju raka. Na przykład pacjenci z rakiem płuc w stadium IIa lub wyższym mogą otrzymać badanie CGP lub PD-L1 w celu określenia wyniku proporcji guza lub tego, jaki procent komórek nowotworowych eksprymuje PD-L1. W przypadku pacjentów z rakiem prostaty osoby z chorobą przerzutową mogą otrzymać CGP, a osoby z chorobą wysokiego ryzyka lub chorobą przerzutową mogą przejść testy genetyczne linii zarodkowej, zgodnie ze ścieżkami klinicznymi VA.

W niedawno opublikowanym badaniu naukowcy stwierdzili, że leki niezgodnie z zaleceniami przepisano tylko 0,9% pacjentów poddanych CGP, podczas gdy 11% przepisano terapię celowaną zgodnie z zaleceniami lub poza wskazaniami.

Leczenie pozarejestracyjne było przepisywane w przypadku wielu typów raka, z najwyższym odsetkiem recept na raka tarczycy (8,6 procent), raka piersi (7,6 procent) i jelita cienkiego (3,3 procent). Te terapie były również przepisywane dla wariantów w 31 genach, a najczęstszymi zmianami w leczeniu poza wskazaniami były BRCA1 / BRCA2 / ATM (22,5 procent), ERBB2 (19,5 procent) i BRAF (19,5 procent). Pacjenci biorący udział w badaniu mieli CGP przy użyciu jednego z trzech paneli Foundation Medicine: FoundationOne CDx, FoundationOne Liquid CDx lub FoundationOne Heme.

Przechodząc do analizy, Vashistha powiedział, że spodziewa się, że liczba recept niezgodnych z zaleceniami będzie wyższa niż to, co znaleźli.

„Rzeczywistość jest taka, że ​​chociaż wszechstronne profilowanie genomowe i sekwencjonowanie nowej generacji jest bardzo ekscytujące i doprowadziło do wielu odkryć dotyczących biologii nowotworów i otworzyło pewne możliwości dla niektórych nowotworów, rzeczywista użyteczność jest wciąż dość niska” – powiedział. „Nie było więc zaskoczeniem, że odsetek zabiegów niezgodnych z zaleceniami był stosunkowo niski”.

Zauważył również, że lekarze, którzy chcą przepisać leki poza wskazaniami rejestracyjnymi, muszą uzasadnić ich refundację, co może stanowić barierę w dostępie.

„Mimo że model ubezpieczenia VA jest bardziej elastyczny niż ubezpieczenie prywatne i Medicare, jeśli zamierzasz poprosić o lek, który nie ma wyraźnego wskazania do jego stosowania, musisz przedstawić przekonujący argument farmaceutom, lokalnym grupa farmaceutyczna, która ma zamiar zgodzić się zapłacić za leki, które są dość drogie” – dodał.

Zauważył również, że trzy grupy genów, które miały najwyższy wskaźnik recept, można prawdopodobnie wyjaśnić częstością występowania tych mutacji u pacjentów oraz liczbą terapii celowanych zatwierdzonych dla tych mutacji.

„Geny naprawy rekombinacji homologicznej, BRCA1/2 i ATM, są bardzo ekscytujące dane dotyczące raka prostaty i jajnika, pokazujące, że pacjenci reagują na inhibitory PARP” – powiedział. „ERBB2 wiąże się z wieloma różnymi terapiami anty-HER2, które w ogóle nie niosą ze sobą znaczącej toksyczności. [Genentech’s HER2 therapy] trastuzumab jest tak wysoki z powodu raka piersi, że nawet ja czuję się bardziej komfortowo przepisując ten lek niż wiele chemioterapeutyków”.

Powiedział, że wskaźnik mutacji BRAF jest dość wysoki we wszystkich nowotworach, co prawdopodobnie doprowadziło do wysokiego wskaźnika przepisywania leków poza wskazaniami. Vashistha zauważył również, że Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła połączenie Novartis Tafinlar (dabrafenib) z Mekinist (trametynib) w przypadku każdego guza litego z mutacją BRAF V600E wkrótce po zakończeniu badań.

Zespół Vashistha zbadał również poziom dowodów wymaganych do stosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi, korzystając z poziomów dowodów OncoKB. Poziomy OncoKB wahają się od 1, co oznacza lek zatwierdzony przez FDA w tym wskazaniu, do 4, co oznacza hipotetyczne dowody, takie jak dowody biologiczne, które potwierdzają, że biomarker jest predyktorem odpowiedzi na lek, bez dowodów klinicznych.

Spośród 183 wszystkich przepisanych schematów pozarejestracyjnych, 13,1 procent miało poziom 2 dowodów, co oznacza, że ​​dotyczyło to standardowego biomarkera zalecanego w profesjonalnych wytycznych jako predykcyjnego odpowiedzi na lek zatwierdzony przez FDA w tym wskazaniu. Prawie 4 procent schematów niezgodnych z zaleceniami miało poziom dowodów 3A, co oznacza, że ​​istnieją przekonujące dowody kliniczne potwierdzające, że biomarker jest predyktorem odpowiedzi; a 71 procent miało dowód poziomu 3B dla standardowej opieki lub biomarkera badawczego przewidującego odpowiedź na lek zatwierdzony przez FDA lub badany lek w innym wskazaniu. Dwanaście procent schematów miało poziom dowodów 4, a trzy schematy nie były związane z poziomami dowodów OncoKB.

Według rzecznika VA większość ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych to „nieformularne” i wymagają uprzedniej zgody.

„Na żądanie NPOP przedstawi rekomendację międzyprofesjonalnego panelu ekspertów, który zazwyczaj rozważy zalecenie stosowania poza wskazaniami, jeśli jest poparte dowodami OncoKB na poziomie 2, 3A lub 3B” – powiedział rzecznik.

Wielu pacjentów i onkologów miało trudności z dostępem do leczenia raka poza wskazaniami rejestracyjnymi i badań molekularnych ze względu na ubezpieczenie. Jednak zasięg badań molekularnych poprawił się w ostatnich latach. W 2019 roku Centers for Medicare i Medicaid Services zgodziły się pokryć koszty sekwencjonowania nowej generacji u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami do testów, które są wykonywane w laboratoriach z certyfikatem CLIA i zostały zatwierdzone lub dopuszczone przez FDA do użytku jako towarzysząca diagnostyka . Zakres ubezpieczenia leków poza wskazaniami różni się znacznie w zależności od ubezpieczyciela, a wielu płatników wymaga podobnych odwołań i uprzedniej zgody przed wyrażeniem zgody na pokrycie kosztów.

Jednak badania VA i wcześniejsze badania wykazały, że leki pozarejestracyjne mogą prowadzić do odpowiedzi na różne rodzaje raka. W badaniu VA 26,5 procent pacjentów, którzy otrzymali celowaną terapię niezgodną z zaleceniami, odpowiedziało na leczenie. Naukowcy zauważyli, że osoby z dowodami poziomu 4 OncoKB miały krótsze przeżycie wolne od progresji w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali terapie z dowodami poziomu 2, 3A lub 3B.

Vashistha zauważył, że ich odkrycia są zgodne z wcześniejszymi badaniami oceniającymi wyniki pacjentów leczonych poza wskazaniami, takimi jak badanie koszykowe MyPathway, które wykazało 23-procentowy wskaźnik odpowiedzi u pacjentów z różnymi typami nowotworów leczonych terapiami niezgodnymi z zaleceniami.

Badania VA pokazują również, że terapie pozarejestracyjne i szerokie stosowanie CGP nie ograniczają się do akademickich ośrodków medycznych, powiedział Vashistha. NPOP ułatwia CGP i jego panel ekspertów we wszystkich szpitalach VA w USA, które leczą pacjentów z rakiem.

„Odkrycia wyraźnie pokazują, że wykonujemy całkiem dobrą robotę, zapewniając naszym onkologom dostęp do terapii niezgodnych z zaleceniami, pod warunkiem, że mają interesujący ich wariant genu i mogą przedstawić przekonujący argument przemawiający za tym, dlaczego lek powinien być przepisywany” – Vashistha powiedział.

Poza VA, Vashistha podkreśliła, że ​​chociaż stosunkowo rzadko zdarza się, aby pacjent miał nadający się do zastosowania wariant genetyczny, to badanie pokazuje, że leczenie poza wskazaniami może prowadzić do odpowiedzi u niektórych pacjentów.

„Wskaźnik odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji zależy od poziomu dostępnych dowodów klinicznych [for the off-label therapy]”, powiedział. „Podejmowanie decyzji opartych tylko na przesłankach biochemicznych lub dowodach OncoKB poziomu 4 przynosi wyraźnie mniejsze korzyści niż te, które mają dowody kliniczne na ich leczenie. To równowaga — należy rozważyć przepisanie docelowych terapii poza wskazaniami, jeśli jest to możliwe, pod warunkiem, że ich ubezpieczyciel wyrazi na to zgodę, a pacjent jest zainteresowany, ale decyzja ta powinna opierać się na dowodach klinicznych.