Streszczenie: Redukcja wariantu genu INPP5D występującego w mikrogleju mózgu może pomóc zmniejszyć ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera o późnym początku.

Źródło: Uniwersytet Indiany

Naukowcy z Indiana University School of Medicine badają, w jaki sposób redukcja wariantu genu znajdującego się w komórkach odpornościowych mózgu może zmniejszyć ryzyko późnej postaci choroby Alzheimera.

Zespół badawczy kierowany przez dr. Adriana Oblaka, adiunkta radiologii i nauk obrazowych oraz dr. Petera Bor-Chian Lin. kandydat w Medical Neuroscience Graduate Programme w Stark Neurosciences Research Institute, niedawno opublikował swoje odkrycia w Alzheimera i Demencji.

Skoncentrowali swoje badania na INPP5D, genie specyficznym dla mikrogleju, który, jak wykazano, zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera o późnym początku. Mikroglej to komórki odpornościowe mózgu i istnieje wiele genów mikrogleju związanych z neurodegeneracją.

Oblak powiedział, że poprzednie dane zespołu ujawniły, że podwyższone poziomy INPP5D w modelach laboratoryjnych choroby Alzheimera skutkowały zwiększonym odkładaniem się płytki nazębnej. Wiedząc o tym, postanowili zrozumieć, w jaki sposób zmniejszenie ekspresji INPP5D może regulować patogenezę choroby.

Używając modeli w laboratorium, naukowcy zmniejszyli ekspresję genu o co najmniej 50% – zwaną haplodeficiency – zamiast całkowicie wyeliminować ekspresję genu, aby naśladować leczenie farmakologicznymi inhibitorami ukierunkowanymi na INPP5D jako strategiami terapeutycznymi.

„Niedobór INPP5D zwiększa wychwyt amyloidu i zaangażowanie blaszek miażdżycowych w mikrogleju” – powiedział Oblak. „Ponadto hamowanie genu reguluje funkcje mikrogleju i łagodzi patologię amyloidu, w której prawdopodobnie pośredniczy aktywacja szlaku sygnałowego TREM2-SYK”.

Niedobór genu doprowadził również do zachowania funkcji poznawczych w modelach laboratoryjnych. Zmniejszając ekspresję genu w mózgu, stworzył mniej neurotoksyczne środowisko i poprawił ruch mikrogleju – który działa jako pierwsza linia obrony przed wirusami, toksycznymi materiałami i uszkodzonymi neuronami – w celu usunięcia złogów i blaszek amyloidowych.

„Te odkrycia sugerują, że łagodzenie funkcji INPP5D może skutkować odpowiedzią ochronną poprzez zmniejszenie ryzyka choroby i złagodzenie wpływu patogenezy indukowanej przez amyloid beta” – powiedział Lin.

O tej chorobie Alzheimera i wiadomościach z badań genetycznych

Autor: Biuro prasowe
Źródło: Uniwersytet Indiany
Kontakt: Biuro Prasowe – Indiana University
Obraz: Obraz jest w domenie publicznej

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Niedobór INPP5D osłabia patologię amyloidu w mysim modelu choroby Alzheimera” autorstwa Petera Bor-Chian Lin i in. Alzheimera i Demencji

Zobacz też

Abstrakcyjny

Niedobór INPP5D osłabia patologię amyloidu w mysim modelu choroby Alzheimera

Wprowadzenie

Polifosforan-5-fosfataza inozytolu (INPP5D) jest fosfatazą lipidową wzbogaconą w mikroglej w ośrodkowym układzie nerwowym. Wariant niekodujący (rs35349669) w INPP5D zwiększa ryzyko choroby Alzheimera (AD), a podwyższona ekspresja INPP5D jest związana ze zwiększonym odkładaniem się płytki nazębnej. INPP5D negatywnie reguluje sygnalizację za pośrednictwem kilku receptorów powierzchniowych komórek mikrogleju, w tym receptora wyzwalającego wyrażanego na komórkach szpiku 2 (TREM2); jednak wpływ INPP5D hamowanie patologii AD pozostaje niejasne.

Metody

Użyliśmy mysiego modelu amyloidozy 5xFAD, aby ocenić, w jaki sposób Inpp5d haplodeficiency reguluje patogenezę amyloidu.

Wyniki

Inpp5d haplodeficiency zaburza mikroglejowe wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe regulujące odpowiedź immunologiczną, w tym fagocytozę i usuwanie amyloidu beta (Aβ). To ważne by zauważyć że Inpp5d haploinsufficiency prowadzi do zachowania funkcji poznawczych. Przestrzenna analiza transkryptomiczna ujawniła, że ​​szlaki uległy zmianie przez Inpp5d haploinsufficiency są związane z regulacją synaptyczną i aktywacją komórek odpornościowych.

Wniosek

Świadczą o tym te dane Inpp5d haplodeficiency poprawia funkcje mikrogleju poprzez zwiększenie klirensu płytki nazębnej i zachowuje zdolności poznawcze u myszy 5xFAD. Hamowanie INPP5D jest potencjalną strategią terapeutyczną AD.