Naukowcy z University of Massachusetts Amherst i UMass Chan Medical School zademonstrowali na myszach nową metodę walki z rakiem trzustki. Badanie, opublikowane w Medycyna translacyjna naukiprzedstawia synergistyczne efekty nowatorskiego systemu dostarczania leków w postaci nanocząsteczek, który aktywuje szlak odpornościowy w połączeniu z lekami skierowanymi przeciwko nowotworom.

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest najczęstszą postacią raka trzustki. Z fatalnym, 13% wskaźnikiem pięcioletniego przeżycia jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka.

Jednym z głównych wyzwań jest mikrośrodowisko otaczające guz. To środowisko charakteryzuje się gęstą tkanką tworzącą barierę wokół guza, która hamuje tworzenie się naczyń krwionośnych i blokuje infiltrację immunologiczną.

Dostarczanie leków stanowi ogromne wyzwanie ze względu na architekturę mikrośrodowiska tych trudnych do leczenia nowotworów.

Prabhani Atukorale, adiunkt inżynierii biomedycznej na Uniwersytecie Massachusetts w Amherst i jeden z autorów korespondencyjnych artykułu

Dodaje, że środowisko blokuje również aktywację komórek odpornościowych organizmu i ich przenikanie do guza.

„Niestety, rak trzustki nie reaguje na większość konwencjonalnych terapii, takich jak chemioterapia, a nawet immunoterapia, która zrewolucjonizowała wiele terapii nowotworowych w ciągu ostatnich 10 lat” – mówi Marcus Ruscetti, adiunkt biologii molekularnej, komórkowej i nowotworowej w UMass Chan Medical School i drugi autor korespondencyjny.

Poprzednie badania Ruscettiego wykazały, że dwa leki przeciwnowotworowe (inhibitor MEK trametinib i inhibitor CDK4/6 palbociclib, lub T/P) mogą promować rozwój naczyń krwionośnych, umożliwiając większą dostawę komórek T (a także chemioterapii) do guza. Jednak rak „oszukuje” układ odpornościowy, sprawiając, że myśli, że guz jest po prostu zwykłym, zdrowym skupiskiem komórek. Ponieważ komórki T nie są aktywowane, samo posiadanie większej ich liczby nie usunie raka.

Tutaj badacze chcą zastosować własną sztuczkę. Pierwsza ścieżka nazywa się ścieżką stymulatora genów interferonu (STING). STING rozpoznaje infekcje wirusowe w organizmie. „Jeśli uda nam się oszukać układ odpornościowy, żeby myślał, że istnieje typ wirusa,

infekcję, wówczas wykorzystujemy bardzo silną odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową, aby wdrożyć immunoterapię nowotworu”, wyjaśnia Atukorale.

Naukowcy chcieli również aktywować szlak TRL4, ponieważ wzmacnia on efekty aktywacji STING. Używają agonistów, czyli wszelkich substancji chemicznych, które mogą wywołać odpowiedź biologiczną; w tym przypadku w szlakach stymulujących układ odpornościowy. Jednak wprowadzenie tych substancji chemicznych wyzwalających układ odpornościowy do mikrośrodowiska guza nadal stanowi wyzwanie.

Rozwiązanie badaczy: zamknięcie agonistów STING i TRL4 w nowatorskiej konstrukcji nanocząsteczek na bazie lipidów. Nanocząsteczki mają kilka zalet. Po pierwsze, badania wykazały, że są one wysoce skuteczne w dostarczaniu agonistów do trudnego mikrośrodowiska guza.

Konstrukcja pozwala również na pakowanie obu agonistów razem – wyzwanie, ponieważ te dwa mieszają się, a także olej i woda. „Gwarantuje to, że są one przenoszone w krwiobiegu razem, docierają razem do tej samej komórki docelowej i są pobierane razem przez tę samą komórkę docelową” – mówi Atukorale.

„Używamy biokompatybilnych materiałów na bazie lipidów, aby kapsułkować leki, które funkcjonalnie współdziałają ze sobą, ale nie lubią znajdować się obok siebie, a następnie jesteśmy w stanie wykorzystać możliwości inżynieryjne, aby wbudować w nie różne funkcjonalności i nakierować je tam, gdzie powinny trafić” – wyjaśnia.

Synergistyczne działanie dwóch agonistów plus terapia T/P okazały się skuteczne: u ośmiu z dziewięciu myszy zaobserwowano martwicę i kurczenie się guza. „Mieliśmy też dwie myszy, u których wystąpiła całkowita odpowiedź, co oznacza, że ​​guzy całkowicie zniknęły, co jest dość uderzające” — mówi Ruscetti. „Nigdy wcześniej nie widzieliśmy czegoś takiego w tym modelu”.

Nadal jest wiele do zrobienia, ponieważ guzy powróciły po zaprzestaniu podawania leku myszom, jednak Ruscetti twierdzi, że jest to bardzo obiecujący krok w kierunku wyleczenia.

„Jeśli wykraczasz poza raka trzustki i przechodzisz do innych typów raka, potrzebujesz terapii skojarzonej, która ma na celu ukierunkowanie na guz i układ odpornościowy” – dodaje. „To strategia, która pozwoli to zrobić”. Leczenie nowotworów, takich jak PDAC, które można uzyskać z tego badania, obejmuje mutacje raka jelita grubego, raka płuc, raka wątroby i raka dróg żółciowych (raka dróg żółciowych).

Prabhani dodaje, że modułowa natura tej konstrukcji umożliwia terapie, które można łatwo spersonalizować dla pacjentów. „To rodzaj plug and play” — mówi. „Możemy dostosować proporcje agonistów, kombinacje leków, cząsteczki docelowe, ale zachowując zasadniczo tę samą platformę. To właśnie sprawi, że będzie ona, miejmy nadzieję, translacyjna, ale także dostrajalna dla każdego pacjenta, ponieważ wiele z tych terapii nowotworowych musi być spersonalizowanych”.

Na koniec kiwa głową na temat siły współpracy między dwiema instytucjami UMass, mówiąc: „Ten typ systemu łatwo zbudować, gdy masz uzupełniającą się, ale multidyscyplinarną i interdyscyplinarną wiedzę specjalistyczną”.