Naukowiec z Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu w Maladze, José Luis Royo, koordynował badanie podsumowujące osiem lat badań, w którym wzięło udział 100 multidyscyplinarnych specjalistów, identyfikujące mutację zmieniającą postęp choroby Alzheimera.

Praca ta, opublikowana w Dziennik choroby Alzheimerascharakteryzował wariant genetyczny genu SIRPβ1, który wpływa na sposób, w jaki układ odpornościowy walczy ze złogami beta-amyloidu, przyczyną prowadzącą do tej patologii.

Prowadząc tę ​​pracę, przeprowadzono badanie podłużne na próbkach epidemiologicznych od ponad 1300 pacjentów z Malagi i Barcelony, potwierdzając rolę tej mutacji w pogorszeniu funkcji poznawczych osób dotkniętych tą chorobą. Stwierdzono jednak, że sam w sobie nie stanowi czynnika ryzyka choroby Alzheimera.

„Wszyscy ludzie mają te same geny, ale istnieją warianty każdego z nich, które nas różnią. Inny wygląd zewnętrzny, a także inna fizjologia i metabolizm” – wyjaśnia José Luis Royo, profesor Katedry Specjalności Chirurgicznych, Biochemii i Immunologii.

Naukowiec z UMA zwraca uwagę, że analiza obecności tego wariantu w genie SIRPβ1 wykazała, że ​​30 proc. ogólnej populacji ma jedną kopię mutacji, a 4 proc. populacji ma dotknięte obie kopie. „Dlatego mówimy o wariancie, który jest bardzo obecny w populacji ogólnej” – mówi.

Podwójny efekt

Badania, w których biorą udział naukowcy z ponad 50 różnych jednostek, pokazują, że zmutowany wariant zmienia strukturę białka i sposób, w jaki zmienia to zachowanie mózgowych komórek odpornościowych, zwanych mikroglejem.

„Kiedy badaliśmy jej rolę w przebiegu choroby, odkryliśmy, że ma ona dwojakie działanie w zależności od stadium choroby: na początku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi mutacja zwiększa ryzyko konwersji w chorobę Alzheimera, więc ma szkodliwy wpływ na wczesnych etapach; jednakże, gdy demencja zostanie stwierdzona jako taka, nosiciele mutacji wykazują wolniejsze funkcje poznawcze zmniejsza się, co sugeruje korzystny efekt u tych pacjentów” – wyjaśnia badaczka z UMA.

Royo zwraca uwagę, że mutacja wpływa zatem na odpowiedź układu odpornościowego na złogi beta-amyloidu, prawdopodobnie na proces zapalenia układu nerwowego, który jest reakcją fizjologiczną we wczesnych stadiach, ale szkodliwą, jeśli w miarę postępu choroby staje się przewlekła.

Zatem ten podwójny efekt wariantu genetycznego – jego zdaniem – sugeruje, że ten szlak sygnalizacji komórkowej powinien być hamowany we wczesnych stadiach choroby, natomiast u pacjentów w bardziej zaawansowanych stadiach powinien być stymulowany, aby chemicznie naśladować efekt generowany przez mutacja. „To odkrycie otwiera drzwi do nowego biochemicznego celu terapeutycznego, który w przyszłości można by zsyntetyzować z lekiem”, podsumowuje.

Obecnie badacze nadal pracują nad scharakteryzowaniem wpływu tej mutacji na wyższym poziomie złożoności i opracowali system poszukiwania modyfikatorów tego szlaku sygnalizacji komórkowej.

Multidyscyplinarny zespół naukowy

„Insercja w obrębie SIRPβ1 wykazuje podwójny wpływ na spadek funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera zmieniający reakcję mikrogleju” to wielodyscyplinarna praca, w której wzięło udział 100 badaczy z ponad 50 różnych jednostek, w tym Andaluzyjski Instytut Neuronauki (IANEC) w Maladze, Wydział Nauki UMA, Fundacji ACE i Centrum Regulacji Genomu (CRG) w Barcelonie, Instytutu Biomedycyny w Sewilli (IBIS) i Andaluzyjskiego Centrum Biologii Rozwoju (CABD) i wielu innych.

Bibliografia:

García-Alberca JM, de Rojas I, Sanchez-Mejias E, Garrido-Martín D, Gonzalez-Palma L, Jimenez S, Pino-Angeles A, Cruz-Gamero JM, Mendoza S, Alarcón-Martín E; konsorcjum GERALDA; Muñoz-Castro C, Real LM, Tena JJ, Polvillo R, Govantes F, Lopez A, Royo-Aguado JL, Navarro V, Gonzalez I, Ruiz M, Reyes-Engel A, Gris E, Bravo MJ, Lopez-Gutierrez L, Mejias-Ortega M, De la Guía P, López de la Rica M, Ocejo O, Torrecilla J, Zafra C, Nieto MD, Urbano C, Jiménez-Sánchez R, Pareja N, Luque M, García-Peralta M, Carrillejo R, Furniet MDC, Rueda L, Sánchez-Fernández A, Mancilla T, Peña I, García-Casares N, Moreno-Grau S, Hernández I, Montrreal L, Quintela I, González-Pérez A, Calero M, Franco-Macías E, Macías J, Menéndez-González M, Frank-García A, Huerto Vilas R, Diez-Fairen M, Lage C, García-Madrona S, García-González P, Valero S, Sotolongo-Grau O, Pérez-Cordón A, Rábano A, Arias Pastor A, Pastor AB, Espinosa A, Corma-Gómez A, Martín Montes Á, Sanabria Á, Martínez Rodríguez C, Buiza-Rueda D, Rodriguez-Rodriguez E, Ortega G, Alvarez I, Rosas Allende I, Pineda JA, Rosende -Roca M, Bernal Sánchez-Arjona M, Fernández-Fuertes M, Alegret M, Roberto N, Del Ser T, Garcia-Ribas G, Sánchez-Juan P, Pastor P, Piñol-Ripoll G, Bullido MJ, Álvarez V, Mir P, Medina M, Marquié M, Sáez ME, Carracedo Á, Laplana M, Tomas-Gallardo L, Orellana A, Tárraga L, Boada M, Fibla Palazon J, Vitorica J, Ruiz A, Guigo R, Gutierrez A, Royo JL. (2024) Insercja w obrębie SIRPβ1 wykazuje podwójny wpływ na spadek funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera, zmieniając odpowiedź mikrogleju. J. Choroba Alzheimera. doi: 10.3233/JAD-231150.