Opublikowane dzisiaj badanie stawia pytanie o implikacjach naukowych, medycznych, etycznych, a nawet filozoficznych: gdybyś mógł dowiedzieć się, że z niemal 100% prawdopodobieństwem zachoruje na chorobę Alzheimera w wieku 65 lat, czy chciałbyś się tego dowiedzieć? Czy chciałbyś przeżyć swoje życie inaczej?

Opublikowane w poniedziałek badanie przybliża nas do przyszłości, w której pacjenci będą mieli taką możliwość. Dostarcza także nowych wskazówek na temat przyczyn i możliwości leczenia dolegliwości, na które cierpią dziesiątki milionów ludzi na całym świecie, na które nie ma lekarstwa i dla których nie ma jasnych przyczyn.

Zespół kierowany przez neurologa Juana Forteę ze szpitala Sant Pau w Barcelonie przeanalizował próbki mózgu od ponad 3000 zmarłych osób oraz skany mózgu i inne testy diagnostyczne od kolejnych 10 000 pacjentów, aby przeanalizować wpływ posiadania dwóch kopii genu apolipoproteiny 4 lub APOE4 w genomie. Wiadomo było, że gen ten niesie ze sobą najwyższe ryzyko genetyczne zachorowania na chorobę Alzheimera, ale do tej pory nie było jasne, w jakim stopniu.

W badaniu zidentyfikowano 500 pacjentów będących nosicielami tego wariantu i wykazano, że u 95% z nich występują wczesne markery biologiczne związane z chorobą Alzheimera, takie jak gromadzenie się białka amyloidowego w mózgu, co jest związane z tą chorobą. Z badania wynika także, że można wiarygodnie przewidzieć wiek, w jakim u tych osób zaczną pojawiać się objawy: około 65 lat, czyli około 10 lat wcześniej niż u osób będących nosicielami pozostałych, mniej niebezpiecznych wariantów genu APOE: 3 lub 2.

Naukowcy proponują inny sposób rozumienia choroby. Według badania APOE4 należy nie tylko uważać za czynnik ryzyka choroby Alzheimera, jak ma to miejsce obecnie, ale raczej podwójną kopię APOE4 należy rozumieć jako odrębną genetyczną postać choroby Alzheimera. Ten wariant choroby można by dodać do dwóch znanych typów genetycznej choroby Alzheimera: wczesnej choroby Alzheimera, spowodowanej bardzo rzadkimi mutacjami, którą badano od dziesięcioleci w rodzinach z Antioquia w Kolumbii, oraz choroby Alzheimera związanej z zespołem Downa — dziewięć na 10 u pacjentów rozwija się demencja.

Ta nowa postać genetycznej choroby Alzheimera będzie zdecydowanie najczęstsza. „Od 2% do 3% całej populacji rasy kaukaskiej ma podwójną kopię genu APOE4, który reprezentuje miliony ludzi na całym świecie” – wyjaśnia Fortea w wywiadzie telefonicznym. „Ponadto ten wariant stanowi 15% wszystkich przypadków choroby Alzheimera. Zwykle mówimy, że przyczyny tej choroby nie są znane, ale dzięki temu badaniu możemy powiedzieć, że możemy wyjaśnić te 15% przypadków” – dodaje.

Badanie opublikowane w Medycyna Natury, koncentrując się na markerach biologicznych związanych z chorobą, takich jak amyloid lub tau – kolejne szkodliwe białko gromadzące się w mózgu. Następnym krokiem, wyjaśnia Fortea, będzie zebranie danych od tysięcy pacjentów w celu określenia ryzyka zdiagnozowania choroby Alzheimera u osób z tym wariantem choroby, co jest już realizowanym projektem. Jeżeli wyniki potwierdzą, że jest to choroba genetyczna, na którą prawie 100% osób z tym wariantem jest predysponowanych, aktualne wytyczne medyczne dotyczące diagnostyki i leczenia mogą ulec zmianie, w tym dotyczące stosowania testów genetycznych i przekazywania wyników pacjentom.

„Być może mam kilkudziesięciu pacjentów dotkniętych tym wariantem, ale nie powinienem im o tym mówić, ponieważ praktyka kliniczna tego nie zaleca” – mówi lekarz. Po części dzieje się tak dlatego, że do czasu lekanemabu i donanemabu nie było leku, który byłby w stanie zmodyfikować przebieg choroby.

Te dwa nowe leki jako pierwsze od dziesięcioleci przynoszą pewne korzyści w walce z tą chorobą, chociaż ich działanie jest tak skromne, że wielu pacjentów nie odczuwa poprawy. Pierwsze markery biologiczne pojawiają się na około 20 lat przed wystąpieniem objawów, a gdy już zaczyna się utrata pamięci, jej postępu nie da się zatrzymać, dlatego tak trudno jest opracować skuteczne metody leczenia. Mamy nadzieję, że te dwa leki lub inne im podobne leki mogą pomóc na wcześniejszych etapach. W kilku badaniach klinicznych bada się tę możliwość u pacjentów, którzy nie zostali jeszcze zdiagnozowani.

Praca, twierdzi Fortea, wywołuje także przyszłą debatę na temat tego, czy pacjenci powinni poddawać się testom genetycznym, aby dowiedzieć się, czy są nosicielami podwójnego APOE4. „Nie ma dobrej ani złej decyzji. Wszystko zależy od tego, jak sobie poradzisz ze świadomością, że na przykład ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera wynosi 80%. Któregoś dnia rozmawiałem z kolegą, który powiedział, że nigdy by tego nie zrobił; Myślę, że tak” – mówi Fortea.

Pascual Sánchez-Juan, dyrektor naukowy hiszpańskiej fundacji neurologicznej CIEN, twierdzi, że badanie jest ważne, ponieważ „pomaga postawić tę grupę ludzi w centrum uwagi”. Kontynuuje: „Od 30 lat wiedzieliśmy, że APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera, ale włączyliśmy wszystkich pacjentów do tej samej grupy, jeśli mieli jedną lub dwie kopie genu, co oznacza, że ​​nie dostrzegaliśmy różnic”.

Stwierdzono, że w Europie APOE4 występuje częściej w krajach północnych niż w krajach śródziemnomorskich. Jednym z kolejnych kroków będzie zbadanie bardziej zróżnicowanych populacji, ponieważ obecne dane pochodzą prawie wyłącznie od białych ludzi na Zachodzie. Możliwe, że skutki neurologiczne tego wariantu są łagodniejsze w populacjach z innych regionów, zwłaszcza Afryki, gdzie wydaje się, że istnieje ochrona przed skutkami tego wariantu.

Chociaż przyczyny choroby Alzheimera nie są jasne, głównymi podejrzanymi są dwa szkodliwe białka: amyloid beta i tau. Badanie to dostarcza ważnych danych pozwalających lepiej zrozumieć wpływ tych dwóch cząsteczek i sposobów leczenia.

„W obecnym badaniu” – zauważa neurolog David Pérez, profesor medycyny na Uniwersytecie Complutense w Madrycie, nie u wszystkich osób z dwiema kopiami genu APOE4 „zapada na demencję lub kliniczną chorobę Alzheimera, chociaż prawie u wszystkich we wczesnym wieku gromadzi się amyloid mózgowy” . Ta wczesna akumulacja amyloidu wiązała się ze znacznie większym ryzykiem wystąpienia objawów klinicznych i sugeruje bardziej bezpośredni związek APOE4 z patologicznymi mechanizmami choroby, chociaż w tej kwestii nadal nie ma jasności”.

„Interesującą kwestią” – kontynuuje – „jest to, że badania kliniczne z przeciwciałami antyamyloidowymi, które wykazały skuteczność, takimi jak lekanemab i donanemab, pokazują, że u pacjentów z APOE4 ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest znacznie wyższe. Doprowadziło to do zastrzeżeń wielu neurologów co do ich stosowania w tej grupie. Dodatkowo analiza skuteczności w podgrupach homozygot APOE4 [with two copies of this gene] nie wykazało większej skuteczności, a wyniki w dalszym ciągu nie są jednoznaczne, czy terapie te są rzeczywiście skuteczne w tej konkretnej podgrupie. Wszystko to prowadzi nas do wielkiego paradoksu; Homozygoty APOE4 charakteryzują się niemal powszechnym ryzykiem gromadzenia się amyloidu w mózgu po 65. roku życia i rozwoju wcześniejszych i bardziej agresywnych postaci choroby Alzheimera, jednak terapie antyamyloidowe nie wydają się w tej grupie bardziej skuteczne, a ponadto są wyraźnie bardziej ryzykowne. ”

Carlos Dotti, badacz z Centrum Biologii Molekularnej Severo Ochoa w Madrycie, uważa, że ​​obserwacje te „utwierdzają w przekonaniu, że choroba ta, z wyjątkiem pewnych bardzo specyficznych przypadków, może zostać zainicjowana przez defekty występujące poza mózgiem. Od dawna sugeruje się, że w jej rozwoju istotną rolę odgrywają deficyty sercowo-naczyniowe i metaboliczne, takie jak nadciśnienie, cukrzyca typu 2, arytmie. Ta praca ma na celu potwierdzenie, że określony stan metaboliczny i sercowo-naczyniowy, taki jak ten, który występuje w przypadku dziedziczenia obu alleli APOE4, jest ostateczną przyczyną choroby, a nie tylko czynnikiem ryzyka”.

Francesc Guix, specjalista bioinżynierii na Uniwersytecie Ramón Llull w Hiszpanii, wyjaśnia dalej. „Podstawową wadą bycia nosicielem dwóch alleli E4 jest podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów oraz obniżony poziom cholesterolu HDL. Każdy lekarz wie, że zmiany te doprowadzą do problemów sercowo-naczyniowych, które, między innymi, będą miały wpływ na mózgowy przepływ tlenu. Ponadto zmiany naczyniowe prowadzą do nasilenia procesów zapalnych, które uszkadzają mózg. Z drugiej strony, dwa allele APOE4 mogą również przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera ze względu na działania, jakie to białko odgrywa na poziomie mózgu, zarówno w odniesieniu do transportu cholesterolu pomiędzy różnymi populacjami komórek w procesie agregacji beta- peptyd amyloidowy i jego eliminacja z mózgu” – podsumowuje.

Zapisać się do nasz cotygodniowy biuletyn aby uzyskać więcej wiadomości w języku angielskim z EL PAÍS USA Edition