Na niedawnym corocznym spotkaniu Amerykańskiej Akademii Neurologii naukowcy przedstawili odkrycia dotyczące peruwiańskiej rodziny chorej na chorobę Alzheimera, u której występuje prawdopodobny patogenny wariant SORL1 typu stop-gain.

W tym ekskluzywnym MedPage dzisiaj wideo, dr Anthony Griswold, adiunkt na Wydziale Genetyki Człowieka na Uniwersytecie w Miami Miller School of Medicine i jego współpracownik badawczy Mario Cornejo-Olivas, MD, starszy pracownik naukowy w Centrum Badań Neurogenetycznych w Narodowym Instytucie Neurological Sciences w Limie w Peru omawiają wyniki badania PeADI i zidentyfikowaną przez nich nową mutację.

Poniżej znajduje się zapis ich uwag:

Griswolda: Współpracujemy na Uniwersytecie w Miami z kolegami z Peru, Mario Cornejo-Olivasem. W ramach tego badania staramy się zidentyfikować zmienność ryzyka choroby Alzheimera, która może być charakterystyczna dla populacji na całym świecie, a zwłaszcza w Peru.

Cornejo-Olivas: Od 2019 roku pracujemy nad badaniem powiązań genetycznych w chorobie Alzheimera i pokrewnych demencjach. Jest to badanie kliniczno-kontrolne, którego celem jest identyfikacja nowych wariantów choroby i lepsze zrozumienie architektury genetycznej choroby Alzheimera i powiązanych z nią demencji w Peru lub w populacjach peruwiańskich oraz populacjach o bardzo wysokim pochodzeniu indiańskim, jak my.

Griswolda: Doktor Cornejo-Olivas zidentyfikowała peruwiańską rodzinę, w której były cztery przypadki choroby Alzheimera i dwie osoby z zaburzeniami funkcji poznawczych. To sześcioro rodzeństwa, każde z zaburzeniami poznawczymi w jednej rodzinie.

Cornejo-Olivas: Było więc oczywiste, że była to rodzina rodzinna cierpiąca na chorobę Alzheimera. W ramach badania wspólnie z Uniwersytetem w Miami udało nam się zidentyfikować genetyczną przyczynę tego zaburzenia w tej konkretnej rodzinie.

Griswolda: W ramach naszego badania zapisaliśmy te osoby. Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego genomu wszystkich sześciu osób, aby spróbować zidentyfikować wspólne różnice między nimi. Jeden ze zidentyfikowanych przez nas wariantów występuje w białku o nazwie SORL1, co powoduje zmianę tryptofanu na kodon stop w tym białku. Oznacza to, że według nas u tych osób istnieje tylko połowa funkcjonalnego białka SORL1.

Było to dla nas szczególnie interesujące dlatego, że SORL1 zidentyfikowano jako czynnik ryzyka choroby Alzheimera około 2007 roku. Zidentyfikowano pierwsze warianty SORL1. SORL1 to białko biorące udział w handlu A [amyloid] beta z błon komórkowych do wnętrza komórek w celu degradacji. Jest to więc część szlaku endosomalnego. Kiedy więc SORL1 działa nieprawidłowo, pojawia się myśl, że w płytkach amyloidowych może gromadzić się więcej beta-amyloidu, co jest cechą charakterystyczną choroby Alzheimera. Zatem posiadanie funkcjonalnego SORL1 jest bardzo ważne dla komórek mózgu – neuronów i astrocytów – aby usunąć to, co może być tymi toksycznymi cząsteczkami A-beta.

Zatem w tej konkretnej rodzinie z tą mutacją obcinającą spodziewamy się, że mają one tylko połowę ilości SORL1, a więc prawdopodobnie deficyt w jego funkcji.

Cornejo-Olivas: Powodem, dla którego z genetycznego punktu widzenia badanie tych populacji jest dość ważne, jest to, że z pewnością możemy znaleźć nowe warianty, które są powiązane jedynie z naszym pochodzeniem genetycznym lub pochodzeniem i które mogą zwiększać lub zmniejszać ryzyko lub w jakiś sposób modyfikować ryzyko dla wielu różnych chorób. zaburzenia. W tym przypadku na chorobę Alzheimera.

Griswolda: Ta konkretna mutacja jest wyjątkowa. Nikt wcześniej tego nie widział, nawet w tysiącach genomów pacjentów z chorobą Alzheimera, które zsekwencjonowano. Jest to zatem naprawdę nowa mutacja, i to nie tylko nowatorska, ale także występująca tylko w tej części genomu, która pochodzi od indiańskich przodków. To naprawdę podkreśla konieczność rekrutacji do badań reprezentatywnych populacji z całego świata, ponieważ wierzymy, że jeśli nie uwzględnimy wszystkich tych osób, pewne warianty zostaną pominięte.

Mamy zatem nadzieję, że w miarę znajdowania coraz większej liczby dowodów na istnienie białek takich jak SORL1 i tego typu mutacji mogą one stać się celami terapeutycznymi, ponieważ informują nas o dalszych szlakach molekularnych zaangażowanych w ostateczną patogenezę choroby Alzheimera.

Cornejo-Olivas: W tym momencie kończymy analizę funkcjonalną próbek pobranych od całej rodziny, starając się w jak największym stopniu poszerzyć informacje kliniczne i oczywiście współpracujemy z rodziną, aby pomóc jej zrozumieć, co się dzieje w tej rodzinie. rodzina. Jesteśmy z nimi w kontakcie, starając się dostarczyć jak najwięcej informacji, które będą dla nich istotne z punktu widzenia opieki zdrowotnej i zapobiegną przyszłości ich samych, a także członków ich rodzin z grupy ryzyka.

Griswolda: Mamy zatem nadzieję kontynuować to badanie. Zaczynamy teraz pracować funkcjonalnie nad tą mutacją. Mamy pewne wstępne dane, które są dość ekscytujące i które wskazują, że rzeczywiście ta mutacja hamuje funkcję SORL1. Dlatego będziemy nadal nad tym pracować i naprawdę spróbujemy bardziej szczegółowo scharakteryzować ten wariant z tej konkretnej rodziny.