ANI

San Diego (Kalifornia), 13 stycznia

Padaczka dotyka 4 procent populacji i jest jedną z najczęstszych chorób mózgu wśród dzieci. Większości nawrotów napadów można uniknąć dzięki nowoczesnej medycynie, ale około 20 procent pacjentów nie reaguje na leczenie.

W takich przypadkach przyczyną mogą być plamy uszkodzonej lub nieprawidłowej tkanki mózgowej znane jako „wady rozwojowe kory mózgowej” (MCD), które powodują szeroki zakres zaburzeń neurorozwojowych. Chociaż chirurgiczna resekcja lub usunięcie plastra może wyleczyć napady padaczkowe, operacja padaczki mająca na celu poprawę wyników neurologicznych jest obecnie ważną częścią nowoczesnego arsenału medycznego, przyczyna powstawania plastrów pozostaje w dużej mierze nieznana.

Odkrycie opublikowane w czasopiśmie Nature Genetics, naukowcy z University of California San Diego School of Medicine i Rady Children’s Institute for Genomic Medicine, współpracujący z międzynarodowym konsorcjum ponad 20 szpitali dziecięcych na całym świecie, donoszą o znaczącym przełomie w zrozumieniu przyczyn genetycznych z MCD.

Członkowie konsorcjum Focal Cortical Dysplasia Neurogenetics Consortium zbadali 283 resekcje mózgu dzieci z różnymi typami MCD, za zgodą rodziców, szukając potencjalnych przyczyn genetycznych. Ponieważ większość tkanki mózgowej u tych dzieci jest prawidłowa, naukowcy skupili się na mutacjach występujących w niewielkim podzbiorze komórek mózgowych, zjawisku określanym mianem genetycznego mozaicyzmu somatycznego.

„To była trwająca dekadę podróż, która zgromadziła specjalistów z całego świata w celu rekrutacji pacjentów do tego badania” – powiedział starszy autor badania Joseph Gleeson, MD, Rady Professor of Neuroscience w UC San Diego School of Medicine i dyrektor badań neurologicznych w Rady Dziecięcym Instytucie Medycyny Genomicznej. „Do niedawna większość szpitali nie badała wyciętej tkanki mózgowej pod kątem przyczyn genetycznych. Konsorcjum zorganizowało biobank do przechowywania tkanek do wysokowydajnej analizy mozaicyzmu”. Poprzednie badania przeprowadzone przez Gleesona i współpracowników wykazały, że genetyczny mozaicyzm somatyczny w ścieżce sygnałowej mTOR był czynnikiem przyczyniającym się do tego, powiedział współautor dr Changuk Chung, doktor habilitowany w laboratorium Gleeson.

„Jednak większość pacjentów pozostaje niezdiagnozowana, co utrudnia leczenie. Testowaliśmy ukryte mutacje, które można wykryć jedynie dzięki znacznemu zwiększeniu wielkości kohorty i ulepszeniu metod, aby wyniki mogły być znaczące. Współpracowaliśmy, aby rozwiązać techniczne i logistyczne wąskie gardła. , ale zajęło to 10 lat”. Zespół przeprowadził intensywne odkrycia genomiczne przy użyciu najnowocześniejszych algorytmów mozaiki somatycznej opracowanych przez sponsorowaną przez National Institutes of Health sieć Brain Somatic Mosaicism Network, której członkiem jest UC San Diego.

„Staraliśmy się jak najlepiej wykryć mutacje w zaledwie 1% komórek” – powiedział współautor, dr Xiaoxu Yang, doktor habilitowany w laboratorium Gleesona. „Początkowo nam się nie udało. Aby rozwiązać te problemy, musieliśmy opracować nowe metody sztucznej inteligencji, aby pokonać bariery w zakresie czułości i specyficzności”. Zespół ostatecznie zidentyfikował 69 różnych genów niosących somatyczne mutacje mózgu, z których większość nigdy wcześniej nie występowała w MCD.

„Możemy narysować podobieństwa z dziedziną raka, ponieważ te mutacje zakłócają funkcje komórkowe i muszą zostać usunięte” – powiedział współautor, Chung. „Jednak w przeciwieństwie do komórek rakowych, komórki mózgowe w większości się nie dzielą, więc komórki te źle się zachowują, stymulując napady padaczkowe. Powstało pytanie, czy nowo odkryte mutacje genów były wystarczające do wywołania choroby MCD”. Gleeson powiedział, że naukowcy odkryli, że geny zbiegły się z sygnalizacją wapniową, ekspresją genów i funkcjami synaptycznymi, i zauważyli, że kiedy mutacje zostały wprowadzone do modelu myszy, zaobserwowano nieprawidłowości podobne do tych obserwowanych u pacjentów. Autorzy badania sugerują, że odkrycia można wykorzystać do poprawy diagnozy i opracowania lekarstw na chorobę MCD.

„Geny MCD w mózgach pacjentów odegrały kluczową rolę podczas rozwoju kory” – powiedział Gleeson. „Te odkrycia mogą doprowadzić do nowych klasyfikacji molekularnych MCD, a ostatecznie do spersonalizowanych terapii padaczki”. ()