Niektóre leki przeciwnowotworowe, oprócz komórek złośliwych, działają także na zdrowe komórki. Ich użycie może zostać ograniczone, jeśli ich wpływ na te ostatnie będzie zbyt silny. Mechanizm działania inhibitorów PARP, stosowanych specjalnie w leczeniu raka piersi i jajnika u osób z mutacją genu BRCA, został określony przez zespół z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) we współpracy z firmą FoRx Therapeutics z Bazylei. Inhibitory te uniemożliwiają białkom PARP pełnienie dwóch odrębnych funkcji. Zdrowe komórki są chronione, a szkodliwy wpływ na komórki nowotworowe zostaje utrzymany poprzez hamowanie jednego z nich.

Skuteczność tych zabiegów zostanie zwiększona dzięki tym badaniom, które opublikowano w czasopiśmie Nature. (Przeczytaj także | Jaki kalkulator ryzyka raka piersi poleca Olivia Munn?)

Pomimo tysięcy uszkodzeń, które każdego dnia uszkadzają nasze DNA, genom naszych komórek jest szczególnie stabilny dzięki wysoce wydajnemu systemowi naprawczemu. Do genów kodujących białka naprawcze należą BRCA1 i BRCA2 (dla raka piersi 1 i 2), które są szczególnie zaangażowane w pęknięcia podwójnej helisy DNA. Obecność mutacji w tych genach (u około 2 na 1000 kobiet) może spowodować brak naprawy uszkodzonego DNA i znacznie zwiększyć ryzyko zachorowania na raka piersi lub jajnika (lub raka prostaty u mężczyzn).

Inhibitory PARP są stosowane w leczeniu tego typu nowotworu od około 15 lat. Białka PARP mogą wykrywać pęknięcia lub nieprawidłowe struktury w podwójnej helisie DNA. Następnie PARP tymczasowo przyczepiają się do DNA, syntetyzując łańcuch cukrów, który działa jako sygnał alarmowy w celu rekrutacji białek zaangażowanych w naprawę DNA. Zabiegi oparte na inhibitorach PARP blokują te działania i zatrzymują białko PARP w DNA. Nie ma wówczas sygnału alarmowego uruchamiającego naprawę DNA.

Zabieg ten okazuje się toksyczny dla szybko rosnących komórek, takich jak komórki nowotworowe, które generują zbyt wiele mutacji bez czasu na ich naprawę i dlatego są skazane na śmierć. Ale nasze ciała są także domem dla szybko rosnących, zdrowych komórek. Dzieje się tak na przykład w przypadku komórek krwiotwórczych – źródła czerwonych i białych krwinek – które jako ofiary uboczne są również masowo niszczone w wyniku terapii anty-PARP.

Mechanizmy, dzięki którym leki anty-PARP zabijają komórki (nowotworowe lub nie) są nadal słabo poznane. Laboratorium profesora Thanos Halazonetis w Zakładzie Biologii Molekularnej i Komórkowej Wydziału Nauk UNIGE, we współpracy z FoRx Therapeutics, zbadało mechanizmy działania inhibitorów PARP. Naukowcy zastosowali dwie klasy inhibitorów PARP, które w identyczny sposób blokują aktywność enzymatyczną PARP, czyli syntezę łańcucha cukrowego, który służy jako sygnał alarmowy, ale nie zatrzymują PARP na DNA z taką samą siłą. Zespół zaobserwował, że oba inhibitory zabijają komórki nowotworowe z taką samą skutecznością, ale inhibitor, który słabo wiąże PARP z DNA, jest znacznie mniej toksyczny dla zdrowych komórek.

„Odkryliśmy, że PARP działa nie tylko jako sygnał alarmowy w celu rekrutacji białek naprawy DNA, ale także interweniuje, gdy w wyniku zderzeń pomiędzy różnymi maszynami odczytującymi lub kopiującymi tę samą część DNA tworzą się nieprawidłowe struktury DNA” – wyjaśnia Michalis Petropoulos, adiunkt w Zakładzie Biologii Molekularnej i Komórkowej na Wydziale Naukowym UNIGE i pierwszy autor badania.

W przypadku stosowania leczenia anty-PARP ten sygnał ostrzegawczy zapobiegający kolizjom nie jest wyzwalany. Te kolizje między maszynami doprowadzą do wzrostu liczby uszkodzeń DNA, których nie można naprawić w komórkach nowotworowych, ponieważ brakuje im białek naprawczych BRCA. Drugie działanie zabiegów PARP, skutkujące ścisłym wiązaniem, czyli pułapkowaniem PARP na DNA, również prowadzi do uszkodzenia DNA, które musi zostać naprawione przez komórki. Jednak w tej naprawie nie biorą udziału białka naprawcze BRCA, w wyniku czego zabijane są zarówno komórki normalne, jak i nowotworowe.

„Odkryliśmy zatem, że hamowanie aktywności enzymu jest wystarczające do zabicia komórek nowotworowych, podczas gdy pułapkowanie – gdy PARP jest silnie związany z DNA – zabija również normalne komórki i dlatego jest odpowiedzialne za toksyczność tych leków. Wiedza ta umożliwi opracowanie bezpieczniejszych inhibitorów PARP, które hamują aktywność enzymatyczną PARP bez zatrzymywania jej na DNA” – podsumowuje Thanos Halazonetis, kierownik badania.