Nie wszystkie mutacje genu GLA powodują chorobę Fabry’ego, podkreśla przypadek
Przeprowadzenie dokładnej oceny klinicznej jest niezwykle istotne w celu ustalenia, czy nowo zidentyfikowana mutacja w genie GLA gen faktycznie powoduje chorobę Fabry’ego — jeszcze przed rozpoczęciem leczenia pacjentów.
To przesłanie podkreślone w raporcie z Włoch opisującym przypadek kobiety, która ma obecnie niewiele ponad 40 lat i GLA po kilku latach od rozpoczęcia leczenia stwierdzono, że mutacja najprawdopodobniej nie jest patogenna ani nie wywołuje choroby.
Kobieta początkowo była leczona na Fabry’ego, gdy GLA zidentyfikowano mutację genu, mimo że nie miała ona żadnych objawów rzadkiej choroby. Nie stwierdzono również żadnych objawów Fabry’ego u ojca pacjentki, po którym odziedziczyła zmianę genetyczną.
„Przypadek ten podkreśla znaczenie kompleksowej oceny nowych wariantów o nieznanym znaczeniu w celu ustalenia ich patogeniczności [or ability to cause disease] „dokładnie” – napisali badacze.
Raport, „Brak dowodów na chorobę Fabry’ego u pacjenta z nowym wariantem genu GLA p.Met70Val”, został opublikowany w czasopiśmie Genetyka molekularna i medycyna genomiczna.
Obraz choroby Fabry’ego może być bardzo różny u pacjentek
Choroba Fabry’ego jest spowodowana mutacjami w GLA gen, który zakłóca produkcję enzymu alfa-galaktozydazy A (alfa-Gal A) potrzebnego do rozbicia niektórych cząsteczek tłuszczu w komórkach. Te cząsteczki toksycznie gromadzą się w narządach ciała i powodują uszkodzenia.
GLA znajduje się na chromosomie X, jednym z chromosomów płciowych organizmu. Osoba musi odziedziczyć tylko jedną zmutowaną kopię GLA aby Fabry się objawił.
Ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X, posiadanie jednej zdrowej kopii genu może częściowo zrekompensować zmutowaną kopię. Oznacza to, że prezentacja Fabry’ego u pacjentek jest o wiele bardziej zmienna niż u mężczyzn, którzy mają tylko jeden chromosom X (obok jednego chromosomu Y). Niektóre kobiety mogą mieć poważne uszkodzenia narządów podobne do swoich męskich odpowiedników, podczas gdy inne mogą być całkowicie bezobjawowe.
To może sprawić, że diagnozowanie choroby Fabry’ego u kobiet będzie szczególnie trudne. Sprawę dodatkowo komplikuje fakt, że podczas gdy GLA mutacje są przyczyną choroby Fabry’ego, nie każdy rodzaj mutacji wpływa na białko alfa-Gal A w stopniu wystarczającym, aby wywołać chorobę. Osoba w pełni zdrowa może mieć całkowicie łagodną mutację w genie.
Biorąc pod uwagę, że według badaczy, ważne jest, aby w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa u kobiety GLA mutacja, ale jest bezobjawowa, aby lekarze mogli dokładnie przeanalizować przypadek. Zespół opieki zdrowotnej musi rozważyć, czy brak objawów występuje, ponieważ mutacja nie jest szkodliwa, czy też pacjent po prostu ma łagodniejszy przebieg choroby Fabry’ego.
W tym przypadku pacjentka przeszła badanie MRI w 2014 r., ponieważ odczuwała uporczywe zawroty głowy. Badanie to ujawniło pewne oznaki niespecyficznych zmian. Kobieta wcześniej doświadczyła przejściowego ataku niedowładu strun głosowych, czyli częściowego paraliżu — oznaki uszkodzenia nerwów, które umożliwiają kontrolę mięśni głosowych.
Chociaż poziom cząsteczek tłuszczu związanych z chorobą Fabry’ego we krwi był prawidłowy, badania genetyczne ujawniły nową mutację GLA nazwane c.208A>G, które nie zostało wcześniej scharakteryzowane. Pomimo mutacji, kobieta nie doświadczała żadnych typowych objawów Fabry’ego, a stwierdzono, że ma prawidłową funkcję nerek i serca.
Mimo to w ośrodku diagnostycznym rozpoczęto u niej terapię enzymatyczną (ERT) w celu leczenia choroby Fabry’ego, ponieważ lekarze uznali, że to choroba Fabry’ego jest przyczyną jej problemów neurologicznych.
Podczas trzeciej infuzji ERT u kobiety wystąpiły działania niepożądane w postaci bólu brzucha, nudności i gorączki, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.
U kobiety stwierdzono brak choroby Fabry’ego, mimo GLA mutacja genów
W 2020 roku, w wieku 41 lat, kobieta przeszła dalszą ocenę w ośrodku referencyjnym naukowców. Stwierdzono, że odziedziczyła GLA mutację odziedziczoną po ojcu, u którego również nie stwierdzono widocznych objawów choroby Fabry’ego.
Naukowcy zauważyli, że jest to dobry znak, że GLA mutacja genu może nie być patogenna. Gdyby mutacja okazała się być przyczyną choroby Fabry’ego, ojciec prawdopodobnie wykazywałby jakieś oznaki tego.
Potwierdziły to dalsze badania biopsji nerek i skóry u kobiety, w których nie stwierdzono żadnych oznak złogów tłuszczu, które mogłyby wskazywać na chorobę Fabry’ego.
Na podstawie tych ocen ustalono, że GLA mutacja była niepatogenna i że kobieta nie miała choroby Fabry’ego. Została wypisana bez dalszych terapii Fabry’ego.
W niniejszym raporcie klinicznym podkreślono znaczenie przeprowadzenia kompleksowej oceny, która obejmuje badania genetyczne i badanie histologiczne [e.g. biopsies]aby określić patogeniczność [ability to cause disease] wariantu i pokierować właściwymi decyzjami dotyczącymi leczenia.
W swoim raporcie naukowcy dochodzą do wniosku, że gdy u jakiejkolwiek osoby — mężczyzny lub kobiety — stwierdza się mutację Fabry’ego, której nigdy wcześniej nie obserwowano, kluczowe jest, aby ocenić, czy zmienność genu ma prawdziwą rolę wywołującą chorobę. Jest to szczególnie ważne, jeśli nie ma oczywistych objawów choroby — zauważył zespół.
„W tym raporcie klinicznym podkreślono znaczenie przeprowadzenia kompleksowej oceny, która obejmuje testy genetyczne i badanie histologiczne [e.g. biopsies]„Aby określić patogenność wariantu i podjąć odpowiednie decyzje dotyczące leczenia” – napisali badacze.
Zespół dodał, że przeprowadzenie takich testów „może dostarczyć kluczowych informacji na temat potencjalnego wpływu wariantu”.
