Doktor Akira Endo, japoński mikrobiolog i biochemik nazywany ojcem statyn, zmarł 5 czerwca w wieku 90 lat. Jego badania doprowadziły do ​​odkrycia i powstania klasy leków, które zrewolucjonizowały profilaktykę i leczenie chorób układu krążenia. Ta naukowa podróż rozpoczęła się ponad pół wieku temu.

Inspirowany twórczością Alexandra Fleminga

Urodzony w rodzinie rolników w północnej Japonii Endo od najmłodszych lat był zafascynowany naukami przyrodniczymi i wykazywał szczególne zainteresowanie grzybami i pleśniami. Już w wieku 10 lat wiedział, że chce zostać naukowcem.

Studiował w Japonii i Stanach Zjednoczonych, prowadząc badania w Albert Einstein College of Medicine w Nowym Jorku. Uderzyła go duża liczba osób starszych i osób z nadwagą w Stanach Zjednoczonych i zdał sobie sprawę, jak ważne jest opracowanie leku zwalczającego cholesterol. To właśnie po powrocie do Japonii, kiedy dołączył do laboratorium Sankyo & Co., rozpoczął się rozwój statyn.

Zainspirowany Aleksandrem Flemingiem, który odkrył penicylinę w pleśni Penicilliumpostawił hipotezę, że grzyby mogą wytwarzać antybiotyki hamujące reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), enzym wytwarzający prekursory cholesterolu.

Po roku badań na prawie 3800 szczepach jego zespół odkrył znaną substancję – cytryninę, która silnie hamuje reduktazę HMG-CoA i obniża poziom cholesterolu w surowicy u szczurów. Badania przerwano ze względu na toksyczność dla nerek gryzoni. „Niemniej jednak doświadczenie z cytryniną dodało nam nadziei i odwagi, aby szybko odkryć znacznie skuteczniejsze substancje aktywne” – stwierdził Endo w artykule poświęconym odkryciu statyn.

Odkryto pierwszą statynę

Latem 1972 roku badacze odkryli drugi bulion z aktywną kulturą, Penicillium citrinum Pen-51, który wyizolowano z próbki ryżu zebranej w magazynie zbożowym w Kioto.

W lipcu 1973 roku wyizolowali z tej pleśni trzy aktywne metabolity, z których jednym była kompaktyna, która wykazywała strukturalne podobieństwo do HMG-CoA, substratu reakcji reduktazy HMG-CoA.

W 1976 roku opublikowali dwa artykuły opisujące odkrycie i charakterystykę kompaktyny (mevastatyny), pierwszej statyny.

Kilka niepowodzeń

Niestety, gdy biolodzy z Sankyo oceniali skuteczność kompaktyny, podając szczurom dietę uzupełnioną kompaktyną przez 7 dni, nie zaobserwowano żadnego obniżenia poziomu cholesterolu w surowicy.

Dopiero później niepublikowane badanie wykazało, że statyna znacząco obniżyła poziom cholesterolu w osoczu po miesiącu leczenia u kur niosek. Następnie wykazano hipocholesterolemiczne działanie kompaktyny u psów i małp.

Jednak w kwietniu 1977 r. badacze stanęli przed drugim wyzwaniem. Struktury mikrokrystaliczne wykryto w komórkach wątroby szczurów karmionych niezwykle dużymi ilościami kompaktyny (ponad 500 mg/kg/d przez 5 tygodni). Początkowo uznane za toksyczne, ostatecznie uznano, że struktury są nietoksyczne.

Badanie fazy 2 rozpoczęło się latem 1979 r., a wstępne wyniki były bardzo zachęcające, ale w sierpniu 1980 r. rozwój kliniczny kompaktyny został wstrzymany, ponieważ podejrzewano, że lek może powodować chłoniaki u psów, którym podawano bardzo duże dawki: 100 lub 200 mg/kg/kg mc. d przez 2 lata.

To podejrzenie doprowadziło również do zakończenia badań nad inną statyną, blisko spokrewnioną lowastatyną, którą laboratorium Merck i Endo odkryły jednocześnie z różnych grzybów w lutym 1979 r.

Pierwsza statyna wprowadzona na rynek

Następnie radykalne obniżenie poziomu cholesterolu obserwowane u pacjentów skłoniło firmę Merck do przeprowadzenia w 1984 r. na dużą skalę badań klinicznych lowastatyny u pacjentów wysokiego ryzyka oraz długoterminowych badań toksyczności na psach.

Potwierdzono, że lek znacząco obniżał poziom cholesterolu i był dobrze tolerowany. Nie wykryto żadnych nowotworów.

Lowastatyna uzyskała zgodę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków na pierwszą statynę wprowadzoną na rynek we wrześniu 1987 r.

Endo otrzymał wiele nagród za swoją pracę, w tym nagrodę Alberta Laskera w dziedzinie klinicznych badań medycznych w 2008 r. i nagrodę za wybitne osiągnięcia od Międzynarodowego Towarzystwa Miażdżycy w 2009 r.

Ta historia została przetłumaczona z Wydanie francuskie Medscape w ramach tego procesu wykorzystuje się kilka narzędzi redakcyjnych, w tym sztuczną inteligencję. Redaktorzy sprawdzili tę treść przed publikacją.