Naukowcy ujawnili, jak długie odcinki RNA, które nie kodują białek, mogą mimo to wpływać na funkcje tkanek poprzez ich przestrzenne położenie na chromosomach, co może mieć zastosowanie w zwalczaniu chorób.

Geny kodujące białka stanowią mniej niż dwa procent ludzkiego genomu, a duża część materiału genetycznego nie ma znaczącego potencjału translacyjnego.

Częścią tego jest długi, międzygenowy niekodujący (linc) RNA, który jest kwasem rybonukleinowym dłuższym niż 200 nukleotydów, a coraz więcej dowodów sugeruje, że odgrywają one kluczową rolę w regulacji genów.

Transkrypty LincRNA są w stanie same oddziaływać bezpośrednio, w przeciwieństwie do mRNA, który wymaga translacji do białek, aby pełnić swoje funkcje genetyczne.

Mogą wpływać na funkcję chromatyny, szlaki sygnałowe, cytoplazmatyczny RNA i funkcję bezbłonowych ciał jądrowych w zależności od ich lokalizacji i interakcji z DNA, RNA i białkiem.

Obecne badanie wykazało, że loci lincRNA były przestrzennie skoncentrowane w określonych obszarach trójwymiarowej struktury genomowej, zwanych topologicznymi domenami asocjacyjnymi (TAD).

Według wyników opublikowanych w iScience.

W szczególności lincRNA pochodzące z TAD zdawały się działać jako markery określonej tkanki, w której się znajdowały, co sugeruje, że TAD mogą być podstawą specyficznej tkankowo ekspresji lincRNA.

Odkrycia sugerują, że lincRNA mogą zatem pomóc w identyfikacji, czy coś idzie nie tak w poszczególnych tkankach, potencjalnie wyjaśniając mechanizmy, dzięki którym występuje choroba, i dostarczając nowych celów do odkrywania leków.

„Jak we śnie, gdyby takie mechanizmy i cele leków można było rozwarstwić dla poszczególnych osób w oparciu o lincRNA regulowane przez struktury chromosomalnego DNA, takie jak TAD (mogłyby być różne u różnych osób), bylibyśmy w stanie bezpośrednio zaproponować bardziej praktyczne ramy dla precyzji medycyny” – powiedział starszy badacz dr Tatsuhiko Tsunoda, profesor matematyki nauk medycznych na Uniwersytecie Tokijskim.

„Obserwując stany i zachowania TAD i lincRNA osobiście, moglibyśmy zastosować najbardziej odpowiednie terapie dla każdego pacjenta” – powiedział. Wewnątrz medycyny precyzyjnej.

Na podstawie swoich odkryć naukowcy zaproponowali ramy analityczne do interpretacji statusu transkrypcji przy użyciu lincRNA jako wskaźnika, który zastosowali do danych dotyczących kardiomiopatii przerostowej (HCM).

W ten sposób zidentyfikowano geny związane ze zmiennością specyficznej ekspresji lincRNA i ich genów poprzedzających, co dostarczyło wglądu w szlaki patogenezy HCM.

Autorzy zauważają, że chociaż HCM jest często powodowany przez mutacje w genach związanych z sarkomerami, istnieje wiele przypadków, w których nieprawidłowości genetyczne nie są identyfikowane.

Istnieje zatem potrzeba zrozumienia molekularnych mechanizmów patogenezy HCM i opracowania metod terapeutycznych.

„W tym przypadku, w oparciu o nasze nowe podejście i dane od pacjentów o wielu podłożach genetycznych, stwierdziliśmy podwyższoną ekspresję genu keratyny i szlak transkrypcyjny specyficzny dla HCM przez E2F1 z regulacją w dół LINC00881” – donoszą naukowcy.

Konkludują: „Badanie to przyczyni się do fundamentalnego zrozumienia podstaw molekularnych leżących u podstaw ekspresji lincRNA specyficznej dla tkanki/choroby”.