Ataksja Fredricha (FA) upośledza regulację setek genów w komórkach mięśniowych, powodując zmniejszenie aktywności tych odpowiedzialnych za funkcje mitochondriów i zwiększoną aktywność genów represorowych, donosi badanie.

Zajęcie się obydwoma aspektami tej genetycznej nieprawidłowości „podwójne uderzenie” może być konieczne do osiągnięcia najlepszych odpowiedzi terapeutycznych w FA, napisali naukowcy w „Transkryptomika mięśni szkieletowych analizuje patogenezę ataksji Friedreicha”, który ukazał się w r Genetyka molekularna człowieka.

Ataksja Friedreicha jest spowodowana mutacjami w FXN gen, który zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania białka frataksyny. FXN mutacje powodują nienormalnie niski poziom frataksyny, co prowadzi do upośledzenia mitochondriów, struktur komórkowych potrzebnych do produkcji energii.

Ten ogólny mechanizm jest dobrze poznany, ale nie do końca poznano sposób, w jaki niedobór frataksyny prowadzi do dysfunkcji mitochondriów. Lepsze zrozumienie tych procesów może otworzyć nowe możliwości leczenia.

Jednym z rodzajów analiz biologicznych pomagających zrozumieć, w jaki sposób komórki stają się nieprawidłowo regulowane w FA, jest transkryptomika, globalna ocena aktywności genów w komórce. Wcześniejsze badania wykonywały profile transkryptomiczne przy użyciu komórek krwi i skóry, ale zwykle nie ma to wpływu na FA. Tutaj naukowcy z Austrii przeprowadzili analizy transkryptomiczne tkanki mięśniowej, na którą FA ma bezpośredni wpływ.

Badanie obejmowało biopsje mięśni od siedmiu osób z FA, które uczestniczyły w małym badaniu klinicznym. Pacjenci byli w wieku od 26 do 59 lat, a większość z nich miała umiarkowanie zaawansowaną ataksję, słabą kontrolę mięśni, powodującą niezdarne, dobrowolne ruchy. Biopsje mięśni łydek pobrano przed i po leczeniu pacjentów laboratoryjną formą erytropoetyny (EPO), naturalnie występującego hormonu, który był rozważany jako potencjalna strategia leczenia, ale nie jest już opracowywany z powodu słabych wyników badań klinicznych.

rekomendowane lektury

Jedno-dwa uderzenie aktywności genu FA

W porównaniu z danymi od osób bez FA, analizy transkryptomiczne wykazały, że aktywność ponad 1800 genów została znacząco zmieniona w komórkach mięśniowych pacjentów – 918 było aktywnych na niższych niż normalne poziomach, a 955 było aktywnych na wyższych poziomach. Większość była zmieniona co najmniej dwukrotnie u pacjentów z FA w porównaniu z grupą kontrolną bez choroby mięśni.

„Transkryptomika mięśni szkieletowych okazała się głęboka i powszechna [gene activity] zmiany w [FA] w porównaniu do kontroli” – napisali naukowcy.

Wiadomo, że wiele genów, których aktywność była zmniejszona w FA, bierze udział w funkcjonowaniu mitochondriów. Naukowcy zauważyli, że geny o zwiększonej aktywności u pacjentów zwykle biorą udział w regulacji aktywności genetycznej, a wiele z nich to geny represorowe, które ograniczają aktywność innych genów.

Wcześniejsze badania na skórze i komórkach krwi sugerowały zmniejszoną aktywność genów związanych z mitochondriami w FA, ale zmiany zaobserwowane w tych analizach próbek mięśni były „znacznie bardziej rozległe”, stwierdzili naukowcy, dodając dane sugerujące „podwójne trafienie” genów. rozregulowanie, z upośledzoną funkcją mitochondriów, a także bardziej uogólnione zaburzenie sposobu odczytywania genów w komórce.

„Skuteczne podejście terapeutyczne może wymagać skupienia się na obu aspektach, aby uzyskać znaczący wpływ na obciążenie chorobą” – napisali naukowcy.

Wśród dotkniętych genów naukowcy zauważyli, że komórki mięśniowe FA wykazały znaczny wzrost aktywności genu LEPktóry zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania hormonu zwanego leptyną, który pomaga koordynować sposób, w jaki komórki wykorzystują energię.

Komórki mięśniowe FA prawdopodobnie wzrosną LEP aktywność, aby uzyskać więcej energii, aby zrekompensować uszkodzenia mitochondriów spowodowane przez chorobę, stwierdzili naukowcy, dodając dane do leptyny jako celu terapeutycznego w chorobie.

Porównania profili transkryptomu przed i po leczeniu EPO wykazały istotne zmiany w poziomach 37 genów, w tym zwiększone LEP aktywność do około 250 razy większą niż w komórkach mięśniowych innych niż FA. Chociaż próby EPO nie wykazały znaczącego efektu klinicznego w FA, naukowcy zauważyli, że wyniki stanowią dowód słuszności koncepcji wykorzystania analizy transkryptomicznej biopsji mięśni do oceny odpowiedzi na leczenie eksperymentalne.

„Nasze dane podkreślają ogromny potencjał transkryptomiki biopsji mięśni szkieletowych jako biomarkera w czasie rzeczywistym [FA]który jest wrażliwy na interwencję farmakologiczną” – napisali.