Sekwencjonowanie DNA pod kątem chorób metabolicznych u noworodków może ostatecznie zastąpić tradycyjną metodę badań genetycznych stosowaną do sprawdzania wszystkich noworodków pod kątem grupy rzadkich, dziedzicznych chorób, które, jeśli nie zostaną szybko wykryte, mogą powodować poważne uszkodzenia neurologiczne i śmierć.

Jednak obecnie badania pokazują, że te zaawansowane metody testów genetycznych nie są równie przydatne dla wszystkich: są mniej dokładne w przypadku rodzin innych niż biała, co budzi obawy, w jaki sposób luki historyczne w DNA badanych osób powodują nierówności w opiece medycznej.

Problemy związane z tymi testami genetycznymi szczegółowo opisano w nowym badaniu Stanford Medicine opublikowanym niedawno w: Genetyka w medycynie. Autorzy opisują, w jaki sposób nierówność puli gromadzonych informacji wpływa na rodziny i wzywają do opracowania lepszego naukowego podejścia do uzupełniania luki w wiedzy.

Tradycyjne badania przesiewowe noworodków, stosowane od końca lat 60. XX wieku, polegają na pomiarze zawartości biochemikaliów we krwi lub moczu dziecka – najczęściej za pomocą kilku kropli krwi z ukłucia pięty wkrótce po urodzeniu. Umożliwia jednoznaczne diagnozowanie bez opierania się na wiedzy genetycznej i nie podlega tym samym błędom, co testy genetyczne.

Testowanie biochemikaliów we krwi przypomina smakowanie ciasta po upieczeniu, podczas gdy badanie genów przypomina raczej przeczytanie przepisu, aby dowiedzieć się, czy zadziała.

Testowanie biochemikaliów we krwi przypomina smakowanie ciasta po upieczeniu, podczas gdy badanie genów przypomina raczej przeczytanie przepisu, aby dowiedzieć się, czy zadziała.

To wyjaśnia, dlaczego zaawansowane testy genetyczne zyskały na znaczeniu w ostatniej dekadzie. Mogą pomóc rodzinom nie tylko poznać diagnozę dziecka po urodzeniu, ale także uzyskać wskazówki dotyczące ryzyka choroby w czasie ciąży i pomóc im zrozumieć ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z tą samą chorobą.

Na razie naukowcy dochodzą do wniosku, że gdy badania genetyczne i biochemiczne dają sprzeczne odpowiedzi, rodziny i lekarze powinni polegać na wynikach biochemicznych. Tymczasem naukowcy muszą pracować nad poszerzeniem bazy wiedzy na temat zmienności genetycznej populacji mniejszościowych, aby ich wyniki nie były często uznawane za „wariant o niepewnym znaczeniu”, gdy test biochemiczny wyraźnie wskazuje na poważne zagrożenie dla dziecka.

„Tak się dzieje, gdy baza danych jest pełna białych osobników i jest to wariant genu występujący w populacji latynoskiej” – stwierdziła starsza autorka badania, Christina Tise, lekarz medycyny, adiunkt pediatrii. „To bardzo niesprawiedliwe”.

Otrzymanie niejednoznacznych wyników badań genetycznych może zaniepokoić rodziny w czasie, gdy są przytłoczone wyjątkowo chorym noworodkiem, i może wywołać zamieszanie wśród dostawców usług medycznych, stwierdziła Tise.

„Zaburzenia, pod kątem których badamy, są bardzo poważne” – stwierdziła Tise, dodając, że nierzadko zdarza się, że noworodki z chorobami metabolicznymi zapadają w śpiączkę w ciągu kilku dni od urodzenia. „Jeśli uda nam się złapać tych pacjentów, zanim wystąpią objawy, możemy uratować życie i poprawić ich wyniki”.

Chociaż badania biochemiczne są powszechnym standardem, z różnych powodów coraz częściej oferowane są badania genetyczne przed lub po urodzeniu dziecka. Niektóre grupy zaczynają opowiadać się za sekwencjonowaniem całego genomu wszystkich noworodków przebywających na oddziałach intensywnej terapii noworodków, ale wyniki badania podają w wątpliwość, czy takie podejście będzie równie pomocne dla wszystkich dzieci i rodzin ze względu na historyczne luki w gromadzeniu DNA – stwierdziła Tise. .

Jej zespół zdecydował się przeprowadzić badanie, aby udokumentować wyzwania, jakie dostrzegli wśród zróżnicowanej populacji pacjentów podczas stosowania testów genetycznych.

„Wrodzone błędy” metabolizmu

Od 1966 r., kiedy w Kalifornii rozpoczęto badania przesiewowe dzieci pod kątem choroby zwanej fenyloketonurią, noworodki w USA poddaje się badaniom przesiewowym już we wczesnych latach życia pod kątem rosnącej listy chorób genetycznych wpływających na mechanizm metabolizmu. Większość takich chorób dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że ​​dziecko dziedziczy dwie niefunkcjonujące kopie tego samego genu, po jednej od każdego (nienaruszonego) rodzica.

Kilka chorób metabolicznych zakłóca zdolność organizmu do przetwarzania aminokwasów, elementów budulcowych białek żywności. W czasie ciąży, gdy odpady płodu przedostają się do krwioobiegu matki, organizm matki kompensuje nieprawidłowy metabolizm płodu. Jednak wkrótce po urodzeniu, ponieważ aminokwasy nie ulegają rozkładowi, we krwi noworodka gromadzą się toksyczne cząsteczki, które mogą prowadzić do drgawek, śpiączki lub innych poważnych objawów neurologicznych.

Badania przesiewowe noworodków mają na celu wczesne wykrycie tych chorób: w ciągu pierwszych kilku dni życia u niemowląt pobiera się kilka kropli krwi z pięty na kartę, a następnie analizuje je pod kątem substancji biochemicznych sygnalizujących niebezpieczeństwo. Dalsze badania biochemiczne we krwi i moczu mogą potwierdzić, czy u niemowlęcia występuje choroba metaboliczna. Niemowlęta cierpiące na takie choroby można leczyć za pomocą leków, specjalistycznej diety i innych środków zapewniających bezpieczeństwo ich mózgów.

Zamiast czekać do porodu z badaniem dziecka, niektóre organizacje medyczne sugerują obecnie przeprowadzanie badań przesiewowych rodziców w czasie ciąży pod kątem genów związanych z chorobą. W najlepszym przypadku takie „rozszerzone badanie przesiewowe pod kątem nosicielstwa” zapewnia rodzinom wczesne ostrzeżenie, że ich dziecko może urodzić się z chorobą metaboliczną, co pozwala na natychmiastowe leczenie po urodzeniu.

W najlepszym przypadku takie „rozszerzone badanie przesiewowe pod kątem nosicielstwa” zapewnia rodzinom wczesne ostrzeżenie, że ich dziecko może urodzić się z chorobą metaboliczną, co pozwala na natychmiastowe leczenie po urodzeniu.

Badania genetyczne są coraz częściej dostępne także dla niemowląt po urodzeniu. Działa to jednak tylko wtedy, gdy konkretna zmiana genu została wcześniej powiązana z chorobą w genetycznych bazach danych wykorzystywanych przez laboratoria przeprowadzające te testy. Ze względu na historyczne nierówności w dostępie do testów i badań genetycznych, testy te z większym prawdopodobieństwem dostarczą informacji dla rodzin białych niż dla innych, ale podjęto niewiele wysiłków, aby zmierzyć różnicę, co miało na celu nowe badanie.

Mylące wyniki testów

Tise zauważyła, że ​​wśród swoich noworodków z chorobami metabolicznymi w szpitalu dziecięcym Lucile Packard w Stanford wiele niemowląt pochodzenia latynoskiego i bliskowschodniego otrzymywało niejednoznaczne wyniki testów genetycznych, czy to testów przeprowadzanych prenatalnie na rodzicach, czy też testów genetycznych przeprowadzanych na samych noworodkach. .

„W czasie ciąży rodzice nie otrzymali takiego samego ostrzeżenia, jakie mogłaby otrzymać biała rodzina z populacji, której warianty genów są bardzo dobrze poznane” – stwierdziła Tise.

Po urodzeniu sytuacja może być jeszcze bardziej niepokojąca: rodzice mogą mieć chore dziecko na OIOM-ie, którego badania biochemiczne wyraźnie wykazały chorobę metaboliczną, ale badanie genetyczne dałoby niepewne i mylące wyniki. Może to prowadzić do niepotrzebnej debaty na temat diagnozy dziecka.

W najbardziej rozdzierających serce przypadkach rodziny straciły już noworodki, które urodziły się w miejscach o mniejszych zasobach medycznych, a każdy z nich prawdopodobnie cierpiał na tę samą chorobę genetyczną. Testy genowe mogłyby zapewnić rodzicom spokój ducha lub umożliwić badanie przyszłych ciąż, gdyby zadziałały, dodała Tise.

Kiedy w twojej głowie pojawia się wynik „niepewnego znaczenia”, emocjonalnie znajdujesz się w innym miejscu.

Krystyna Tys

„Jest coś potężnego w powiedzeniu: «Ten defekt genu jest odpowiedzią nie tylko na to, co dzieje się z twoim nowym dzieckiem, ale także najprawdopodobniej jest przyczyną śmierci pozostałych dzieci». Daje rodzinom potencjał do uzdrowienia i przepracowania tego, co się stało” – powiedziała. „Ale kiedy w twojej głowie pojawia się wynik „niepewnego znaczenia”, emocjonalnie jesteś w innym miejscu”.

Kwantyfikacja problemu

Aby lepiej zrozumieć skalę problemu, zespół Tise porównał wyniki różnych typów badań noworodków – biochemicznych i genetycznych – u wszystkich pacjentów skierowanych do poradni metabolicznej genetycznej w latach 2020 i 2021 na okres 18 miesięcy W sumie 136 pacjentów skierowano do szpitala z podejrzeniem choroby metabolicznej na podstawie wyników pierwszego etapu biochemicznego badania przesiewowego noworodków, czyli testu wykorzystującego próbki krwi z plamki na pięcie. Test ten zaprojektowano tak, aby sugerował nadmierną czułość, co oznacza, że ​​większość pacjentów, u których wynik badania jest „pozytywny”, okazuje się, że nie cierpi na chorobę metaboliczną.

W sumie u 19 niemowląt z pierwotnej grupy 136 ostatecznie zdiagnozowano choroby metaboliczne na podstawie kontrolnych badań biochemicznych. Spośród nich 18 przeszło również badania genetyczne. Spośród 18, które otrzymały badania genetyczne, u 10 niemowląt występował co najmniej jeden „wariant o niepewnym znaczeniu”, mimo że u wszystkich pacjentów w rzeczywistości występowała choroba metaboliczna, co było dokładnie taką zagmatwaną sytuacją, jaką Tise widziała w przeszłości. Spośród 10 pacjentów, których wyniki były mylące, dziewięciu było pochodzenia innego niż biały.

Gdyby rozszerzone badania przesiewowe pod kątem nosicielstwa – forma badania genetycznego, które szuka wskazówek u rodziców przed ciążą lub w jej trakcie – przeprowadzono u rodziców objętych badaniem, 20 z 36 rodziców, z których 17 nie było rasy białej, otrzymałoby niedokładne wyniki , co wskazuje na brak ryzyka chorób metabolicznych, na które cierpiały ich dzieci.

Co się potem dzieje?

Oprócz zwracania uwagi na słabe strony testów genetycznych i opowiadania się za dalszym stosowaniem testów biochemicznych, nawet jeśli nie są one tak „zaawansowane”, Tise zastanawia się nad lepszymi sposobami systematycznej aktualizacji genetycznych baz danych w celu uwzględnienia czynników chorobotwórczych. warianty genów w populacjach innych niż biała. W tej chwili proces ten jest bardzo uciążliwy i zasadniczo zachodzi w jednym wariancie genetycznym na raz.

„Każda instytucja zatrudniająca genetyka pracującego z noworodkami ma ten problem i razem moglibyśmy wiele zmienić” – stwierdziła Tise. Jednak czas potrzebny na opisanie w artykułach naukowych tych chorobotwórczych wariantów genetycznych zwykle nie jest uwzględniany w pracy genetyków. W kontekście ogromnego ludzkiego genomu (z 3 miliardami miejsc, w których mogą potencjalnie zachodzić zmiany genetyczne) próby podnoszenia świadomości na temat pojedynczych zmian genetycznych wydają się zniechęcające.

Ponadto lekarze muszą przezwyciężyć niechęć do podejmowania badań genetycznych w przypadku rodzin pochodzących z mniejszości, nawet jeśli wyniki mogą być mylące, ponieważ ich udział ostatecznie pomoże innym rodzicom w przyszłości.

Rzeczywistość jest taka, że ​​jeśli nie testuje się osób o innym pochodzeniu niż biała, jest to daremny cykl: bazy danych laboratorium również nigdy się nie różnicują.

Krystyna Tys

„W przeszłości słyszałem, jak ludzie mówili: «Nie chcę wysyłać testów genetycznych dla tej rodziny, ponieważ otrzymamy warianty o niepewnym znaczeniu, co będzie mylące»” – stwierdziła Tise. „Ale rzeczywistość jest taka, że ​​jeśli nie testuje się osób o innym pochodzeniu niż biała, to jest to daremny cykl: bazy danych laboratorium również nigdy się nie różnicują”.

Aby zilustrować swój punkt widzenia, Tise opisuje nieoczekiwany sukces. Kilka lat temu zgłosiła wariant genu odpowiedzialny za niezwykle ciężki przypadek rzadkiej choroby zwanej zespołem Zellwegera, co spowodowało zmianę wariantu genu w medycznych bazach danych z „niepewnego znaczenia” na „powodujący chorobę”. W ciągu następnych 18 miesięcy, ku zaskoczeniu jej zespołu, w Packard Children’s i pobliskich szpitalach w Kalifornii zidentyfikowano kilka dodatkowych rodzin, których dzieci miały ten rzadki wariant genetyczny.

„Nigdy nie wiadomo, kiedy pojawi się wariant, który naprawdę będzie miał znaczenie dla ludzi w przyszłości” – powiedział Tise. „Dopóki nauka nie będzie skończona, po prostu nie wiemy, jak powszechne są niektóre z tych wariantów”.

Zdjęcie: Emilia Moskal

Więcej na temat badań genetycznych