W 2018 roku, w wieku 7 lat, Mila Makovec została pierwszą na świecie osobą leczoną lekiem stworzonym specjalnie dla niej. Cierpiąca na chorobę Battena, rzadką, śmiertelną chorobę neurodegeneracyjną, otrzymała antysensowny lek oligonukleotydowy (ASO) zaprojektowany w celu wyciszenia jej mutacji genetycznej, wstrzyknięty do płynu wokół kręgosłupa przez nakłucie lędźwiowe.

Zespół kierowany przez dr Timothy’ego Yu z Wydziału Genetyki i Genomiki oraz Manton Center for Orphan Disease Research w Boston Children’s Hospital stworzył lek w ciągu roku – pierwszy w medycynie. Nazwano go milasenem.

Chociaż Mila zmarła w lutym 2021 r., jej przełomowa sprawa była iskrą. Leki ASO, które odzwierciedlają mutacje genetyczne pacjentów i wyciszają lub równoważą ich efekty, są stosunkowo łatwe do zsyntetyzowania. Mają wspólny szkielet chemiczny; tylko niestandardowy kod genetyczny (DNA lub RNA) jest wstawiany w trybie plug-and-play.

Czy ASO specyficzne dla mutacji pacjentów mogą być skalowalnym rozwiązaniem dla wyniszczających, ultrarzadkich chorób? Aby pomóc odpowiedzieć na to pytanie, Yu współtworzył w 2021 roku międzynarodową współpracę N=1, aby ośrodki medyczne opracowujące te metody leczenia mogły wymieniać się danymi i wiedzą specjalistyczną. Współpracował również z Food and Drug Administration w celu opracowania standardów regulacyjnych, jednocześnie badając metody leczenia innych rzadkich schorzeń ASO.

Niestandardowe leczenie ataksji-telangiektazji

Kilka lat temu, w wyniku badań przesiewowych noworodków, u niemowlęcia o imieniu Ipek w Kalifornii zdiagnozowano ataksję-telangiektazję (AT), rzadkie zaburzenie powodujące osłabienie funkcji odpornościowych; rozszerzone naczynia krwionośne w oku, skórze lub błonach śluzowych; i postępujące trudności z równowagą, koordynacją, mową i ruchami gałek ocznych (ataksja).

„Powiedzieli nam, że z czasem nie będzie mogła chodzić, nie będzie mogła czytać, będzie miała trudności z połykaniem” – mówi ojciec Ipek, Mehmet Kuzu. „Powiedzieli, że w tej chwili nie ma nic do roboty”.

Dzięki organizacji non-profit AT Children’s Project Kuzu zobaczył w Internecie jedną z rozmów Yu na temat milasen i dowiedział się, że Yu opracowuje terapię ASO dla innej choroby neurodegeneracyjnej.

„Projekt AT Children’s Project zidentyfikował troje dzieci z mutacją typu Ipek” — mówi Kuzu. „Wszyscy wysłaliśmy próbki skóry do laboratorium doktora Yu, a oni uciekli [the ASO treatment] na komórkach. Na szczęście komórki Ipka zareagowały”.

Ipek, wtedy około 3-letnia, nie wykazywała jeszcze oznak upośledzenia neurologicznego – które zwykle zaczyna się w wieku 6 lub 7 lat – więc istniało potencjalne okno na zachowanie jej funkcji motorycznych.

FDA zatwierdziła Yu do kontynuowania leczenia Ipek. Teraz 6-letni Ipek otrzymał wiele dawek niestandardowego atipeksenu ASO przez nakłucie lędźwiowe i nadal jest leczony w Boston Children’s cztery razy w roku. Jej zespół terapeutyczny jest ostrożnie optymistyczny, że to pomaga, i teraz leczy drugie dziecko atipeksenem.

„Nie oczekujemy, że ta choroba się zatrzyma, ale jeśli choroba zwolni bez dodatkowych szkód dla stanu Ipek, to jest sukces” – mówi Kuzu. „Albo jeśli przybliża nas to do rozwiązania na przyszłość, to także jest sukces”.

Ramy dla zindywidualizowanych zabiegów

Leczenie jest obecnie dostępne dla mniej niż 5 procent pacjentów z rzadkimi zaburzeniami genetycznymi. W artykule opublikowanym w Natura 12 lipca, Yu i współpracownicy oferują systematyczne podejście do identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z dostosowanych ASO – w szczególności ASO, które zmieniają splicing genów – jako pierwszy krok w zwiększaniu skali tych terapii. Zauważają, że większość wariantów genetycznych, na które można celować, można znaleźć tylko poprzez sekwencjonowanie całego genomu.

„Niektóre rodzaje mutacji zmieniają normalny zestaw instrukcji” — mówi pierwszy autor, dr Jinkuk Kim, były pracownik naukowy w laboratorium Yu (obecnie na wydziale w Koreańskim Instytucie Zaawansowanej Nauki i Technologii). „Inne mutacje nie powodują uszkodzenia rzeczywistego zestawu instrukcji, ale zmieniają sposób łączenia instrukcji. Jeśli potrafisz wyciszyć te mutacje, gen czeka na ponowne przebudzenie”.

Wykorzystując AT jako przykład, w badaniu przeanalizowano dane sekwencjonowania całego genomu od 235 osób i stwierdzono, że 15 procent miało warianty, które „prawdopodobnie” lub „prawdopodobnie” były podatne na leczenie ASO. Yu i jego współpracownicy uważają, że odsetek ten może być podobny w przypadku innych rzadkich zaburzeń związanych z jednym genem.

Ten film z Harvard Medical School, opisujący laboratorium ASO, które Yu pomogło stworzyć dla otępienia czołowo-skroniowego, wyjaśnia różne sposoby działania ASO.

Więcej do nauczenia się

ASO doświadczyło pewnych niepowodzeń. Laboratorium Yu opracowało również valeriasen, niestandardowy ASO dla dwojga małych dzieci z ciężką, wysoce śmiertelną postacią padaczki spowodowaną mutacjami w genie KCNT1. Podczas gdy u obu dzieci wystąpiła uderzająca redukcja napadów, rozwinął się u nich również wodogłowie lub płyn w mózgu. Zmarła Valeria, od której pochodzi nazwa leku. (Zespół Yu wstrzymał próbę, ale za zgodą FDA planuje wkrótce ją wznowić).

Yu bada, czy niższa dawka mogłaby zapobiec wodogłowiu. Wodogłowie występowało również w ASO z innych grup: tominersen na chorobę Huntingtona i nusinersen, oryginalny ASO opracowany na rdzeniowy zanik mięśni. Ale ponieważ wodogłowie może być również częścią choroby neurologicznej, trudno jest określić związek przyczynowy.

„Przypadki te podkreślają znaczenie udostępniania danych przez ośrodki, abyśmy mogli lepiej zrozumieć profil bezpieczeństwa tych leków” — mówi Yu.

Kwestie finansowe i etyczne

Koszt to kolejny problem do rozwiązania. Badania mające na celu opracowanie eksperymentalnych ASO laboratorium Yu, takich jak milasen i atipeksen, kosztowały średnio 1,6 miliona dolarów na program i wymagały wsparcia fundacji charytatywnych. Choć podobne do cen innych genetycznie ukierunkowanych terapii, takich jak Spinraza czy Zolgensma, koszty te budzą obawy — w Boston Children’s i innych miejscach — co do skalowalności i etyki wydawania tak dużych pieniędzy na leczenie bardzo małej liczby pacjentów.

Yu i jego współpracownicy wierzą, że takie wysiłki ostatecznie przyniosą postęp w badaniach biomedycznych i mają nadzieję, że koszty spadną, gdy więcej dowiemy się o ASO, a testy bezpieczeństwa staną się bardziej wydajne. Mają również nadzieję, że udowodnią, że te terapie pozwolą zaoszczędzić pieniądze w dłuższej perspektywie, gdy uwzględni się obecne i przewidywane koszty opieki zdrowotnej pacjentów w ciągu całego życia.

„Wciąż pozostaje wiele do nauczenia się, ale nie możemy się doczekać dnia, w którym metody leczenia, które są teraz bardzo nowatorskie, staną się bardziej powszechne”, mówi Yu. „Ostatecznym celem jest uczynienie zindywidualizowanej medycyny dostępną, zrównoważoną i sprawiedliwą”.

Dowiedz się więcej o Wydziale Genetyki i Genomiki oraz Manton Center for Orphan Disease Research w Bostońskim Szpitalu Dziecięcym.