Zespół Alagille’a jest potencjalnie śmiertelną chorobą genetyczną, która wpływa na różne narządy i układy, w szczególności na wątrobę. W tej chwili nie ma na to lekarstwa – ale naukowcy zidentyfikowali potencjalnie skuteczne leczenie.

Nazywany NoRA1, tNowo opracowany lek celuje w szlak Notch, system sygnalizacji na poziomie komórkowym w organizmie, który jest ważny dla wielu kluczowych układów biologicznych, w tym prawidłowego utrzymania wątroby.

Mutacja genetyczna stojąca za zespołem Alagille’a powoduje zmniejszenie sygnalizacji Notch, co następnie prowadzi do słabego wzrostu i regeneracji dróg żółciowych, powodując gromadzenie się żółci i uszkodzenie wątroby.

Danio pręgowany jest często wykorzystywany w badaniach naukowych nad chorobami człowieka, dzięki naszej rozległej wiedzy na temat jego genomu, podobieństwa w genachi łatwość, z jaką ich można zaobserwować rozwój. W najnowszym badaniu wykazano, że NoRA1 wzmacnia sygnalizację Notch u danio pręgowanego z podobnymi mutacjami genetycznymi, jak u dzieci, u których zdiagnozowano tę chorobę.

Komórki przewodów zostały pobudzone do wzrostu i regeneracji, tak jak zdrowa tkanka wątroby, cofając uszkodzenie wątroby u danio pręgowanego. Szanse przeżycia danio pręgowanego biorącego udział w badaniu zostały zwiększone dzięki zastosowaniu leczenia. W rzeczywistości wystarczyła pojedyncza dawka NoRA1 podana cztery dni po zapłodnieniu, aby osiągnąć trzykrotną poprawę wskaźników przeżycia.

„Wątroba jest dobrze znana ze swojej wielkiej zdolności do regeneracji, ale nie zdarza się to u większości dzieci z zespołem Alagille’a z powodu upośledzonej sygnalizacji Notch” – mówi biolog molekularny Chengjian Zhao z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute w Kalifornii.

„Nasze badania sugerują, że pobudzanie szlaku Notch za pomocą leku może wystarczyć do przywrócenia normalnego potencjału regeneracyjnego wątroby”.

Jedną z zalet leku jest to, że celuje w procesy w organizmie, które powinny zachodzić naturalnie. To dobrze wróży, jeśli chodzi o testowanie tego na rzeczywistych ludziach w przyszłości, jeśli terapia przejdzie do badań klinicznych.

„Zamiast zmuszać komórki do zrobienia czegoś niezwykłego, po prostu zachęcamy do zajścia naturalnego procesu regeneracji, więc jestem optymistą, że będzie to skuteczny lek na zespół Alagille” – mówi biolog molekularny Duc Dong, również z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute.

NoRA1 może pomóc również w innych powszechnych chorobach, dlatego ścieżka Notch jest ważna dla prawidłowego funkcjonowania codziennych procesów biologicznych. Na razie jednak skupiamy się na tym, jak może pomóc w tej rzadkiej chorobie wątroby.

Ponad 4000 dzieci rocznie rodzi się z zespołem Alagille’a i często potrzebne są przeszczepy wątroby. Bez przeszczepu – a dawców jest mało – śmiertelność w późnym okresie dojrzewania wynosi 75 procent.

W tej chwili naukowcy pracują nad miniaturowymi wątrobami wyhodowanymi w laboratorium, używając komórek macierzystych pochodzących od pacjentów z zespołem Alagille’a, aby dalej testować lek NoRA1. Do ideału jeszcze daleka droga, ale znaki są obiecujące.

„Zespół Alagille’a jest powszechnie uważany za chorobę nieuleczalną, ale wierzymy, że jesteśmy na dobrej drodze, aby to zmienić” – mówi Dong.

„Naszym celem jest wprowadzenie tego leku do badań klinicznych, a nasze wyniki po raz pierwszy pokazują jego skuteczność”.

Badania zostały opublikowane w PNAS.