mikażda osoba nosi dwie kopie większości genów, z jedną wersją lub allelem, pochodzącą od każdego z rodziców. Chociaż te kopie wydają się być funkcjonalnie zbędne, konwencjonalna teoria genetyczna mówi, że ekspresja bialleliczna, w której oba allele są transkrybowane jednakowo, gdy gen jest wyrażany, jest prawie uniwersalna. Ale badanie opublikowane w Raporty komórkowe w styczniu zakłada coś innego: że może być dość powszechne, że komórki preferencyjnie wyrażają tylko jeden z alleli genu.

Korzystając z modelu, który charakteryzuje wzorce ekspresji alleli na podstawie danych z masowego sekwencjonowania RNA, naukowcy odkryli, że oba allele niektórych genów były równie aktywne w tkankach – ale w przypadku prawie 3000 genów komórki faworyzowały jeden lub drugi allel, wykazując to, co autorzy nazywają losowym ekspresja alleliczna (RAE). Autorzy twierdzą, że geny te z większym prawdopodobieństwem nabywają szkodliwe mutacje i dlatego mogą działać jako biomarkery do przewidywania lub diagnozowania choroby.

Brian Chen, biolog z McGill University, mówi, że badanie było „bardzo interesujące”, dodając: „Zdecydowanie uważam, że to podejście było naprawdę sprytne”. Chociaż Chen nie był sam w chwaleniu pracy, odkrycia wywołały pewne kontrowersje.

Jak powszechne jest faworyzowanie genetyczne?

Stronnicza ekspresja alleli jest znanym zjawiskiem genetycznym, ale uważa się, że występuje rzadko. Istnieją jednak bardziej powszechne wyjątki, takie jak sposób, w jaki komórki z dwoma chromosomami X dezaktywują jeden z nich podczas rozwoju, aby zmierzyć poziom ekspresji genów sprzężonych z chromosomem X, które mogą być toksyczne w podwójnych dawkach. Naukowcy opisali przypadki losowej ekspresji monoallelicznej, w której komórki wyrażają tylko jeden allel i tłumią drugi, ale eksperci nie zgadzają się co do rozpowszechnienia tego zjawiska. Niektóre badania sugerują, że występuje nawet w 10 procentach genów, jednak Rickard Sandberg, genetyk z Karolinska Institute w Szwecji, mówi, że jego eksperymenty sugerują, że niezrównoważona ekspresja prawdopodobnie występuje w mniej niż jednym procentze genów.

Christopher Gregg, neurobiolog i genetyk ze szkoły medycznej Uniwersytetu Utah, podejrzewał, że tendencyjna aktywność alleli jest bardziej powszechna, niż sugeruje literatura. Jego laboratorium wcześniej znalazło liczne dowody braku równowagi allelicznej w mózgach myszy i hodowanych komórkach. “[We] odkryli, że istnieją pewne geny, w których te dwa allele są ze sobą całkowicie powiązane” — wyjaśnia Gregg. „Ale były też inne geny, które były całkowicie oddzielone”.

Chcąc rozszerzyć odkrycia na tkankę ludzką, zwerbował swoją byłą doktor habilitowaną Stephanie Kravitz do analizy masowego zestawu danych RNAseq z konsorcjum ekspresji genotypów tkanek (GTEx), które zawierało sekwencje z ponad 15 000 genów w 54 tkankach od 832 ludzkich dawców. Na podstawie tych danych Kravitz obliczył obfitość każdego allelu w tkankach.

Następnie naukowcy porównali względne poziomy ekspresji genów każdego allelu w różnych tkankach w obrębie każdego osobnika, wysuwając teorię, że jeśli dwa allele ulegają ekspresji w sposób bialleliczny, ogólny współczynnik ekspresji allelicznej powinien pasować do rozkładu dwumianowego, podczas gdy losowo wyrażone allele nie. Jako kontrolę przetestowali, czy metoda może odróżnić geny sprzężone z chromosomem X od genów autosomalnych, i rzeczywiście model oznaczył geny sprzężone z chromosomem X jako RAE, potwierdzając zdolność modelu do rozróżniania tendencyjnej ekspresji alleli.

W sumie analiza wybrała 2762 geny niezwiązane z X, które pasują do wzorca RAE. Jeśli jest to dokładne, liczba ta reprezentuje prawie 10 procent znanych ludzkich genów. Przeprowadzając analizę ontologii genów, która opisuje cele molekularne i procesy biologiczne związane z grupą genów, naukowcy odkryli, że geny RAE były bardziej zaangażowane w adaptację immunologiczną i plastyczność komórkową niż geny bialleliczne. Z drugiej strony geny bialleliczne są znacznie bardziej konserwatywne ewolucyjnie i są bardziej prawdopodobne, że będą związane z przeżyciem komórek, wyjaśnia Gregg, co oznacza, że ​​​​mniej tolerują mutacje. Naukowcy odkryli również, że geny bialleliczne są zwykle zlokalizowane w pobliżu centromeru, co wskazuje, że są mniej podatne na rekombinację, podczas gdy przypadkowe geny alleliczne częściej skupiają się w pobliżu końcówek telomerów.

Analiza ontologii ujawniła również, że geny RAE są związane z chorobą, mówi Gregg. „Są preferencyjnie wzbogacone wokół genów, które są [associated with] choroby związane z wiekiem, takie jak choroby układu krążenia, rak i choroby serca”, a zatem zrozumienie, gdzie i dlaczego jeden allel ulega ekspresji częściej niż jego odpowiednik, może prowadzić do dokładniejszej oceny ryzyka zdrowotnego, a nawet diagnozy, zakłada.

Co więcej, mówi Gregg, odkrycia podważają pogląd, że wszystkie komórki człowieka działają z tym samym zestawem schematów genetycznych. „Jeśli jest tak, że niektóre komórki wykazują ekspresję tego allelu, a inne komórki wykazują ekspresję tego allelu, to w rzeczywistości mają one różne genotypy” — wyjaśnia. „To naprawdę oszałamiające”.

Chen mówi, że jako eksperymentator ma dla niego sens, że niektóre geny byłyby ściślej regulowane niż inne. Dodaje, że takie badania mogą pomóc naukowcom zawęzić zakres genów potencjalnie chorobotwórczych, które następnie mogą stać się celem przyszłych badań.

Alexander Mendenhall, genetyk z University of Washington, pisze w e-mailu do Naukowiec że badanie jest „cudowne” i że autorzy mają „dobrą kontrolę pozytywną z inaktywacją X”, co jest ekscytującym wynikiem. Zgadza się z Greggiem, że badanie ma potencjał translacyjny. „Sugeruje to, że część spersonalizowanego profilu medycznego pacjenta może wymagać uwzględnienia profilu ekspresji genów na poziomie uwzględniającym te” uprzedzenia alleliczne.

Jednak nie wszyscy są przekonani. Sandberg zwraca uwagę, że jak dotąd nie ma mechanistycznej podstawy tego, co autorzy nazywają losową ekspresją alleliczną. „Nie opiera się na dobrze ugruntowanych koncepcjach, takich jak imprinting, inaktywacja chromosomu X, nierównowaga alleli lub przypadkowa ekspresja monoalleliczna” – zauważa i dlatego kwestionuje, czy odkrycia są znaczące. „Nie wiemy, czy w ogóle właściwe jest użycie” modelu matematycznego, którego autorzy użyli w artykule, ponieważ spekuluje, że może on wykrywać niepowiązane zjawiska ekspresji, które można wyjaśnić zmiennością między komórkami, takimi jak specyficzna dla komórki alternatywa splatanie. Mówi, że inne metody, takie jak jednokomórkowe RNAseq, mogą dostarczyć naukowcom więcej informacji o typach komórek, na które patrzą, a tym samym pomóc rozróżnić zjawiska.

Gregg przyznaje, że mechanizmy stojące za losową ekspresją alleli są nieznane, ale podtrzymuje metodologię zastosowaną przez zespół. Twierdzi, że metody jednokomórkowe są przydatne, ale mają „ograniczone zastosowania” do profilowania tkanek w całym ciele i mogą dawać „technicznie zaszumione dane”. Dodaje, że ponieważ geny RAE są bardziej tolerancyjne na mutacje i są związane z chorobami, wykazują „ważne nowe powiązania” między RAE a czynnikami, które napędzają różnice między ludźmi i są celem przyszłych badań.

Gregg twierdzi również, że prawdopodobnie w grę wchodzi wiele mechanizmów. Wskazuje na przykład na interferencję transkrypcji, w której sąsiadujące geny z nakładającymi się sekwencjami nie mogą być aktywne jednocześnie. Inną możliwością jest interferencja wzmacniacza, w której dwa geny konkurują o użycie tego samego wzmacniacza. „Prawda jest taka, że ​​nie znamy przyczyny” RAE, mówi Gregg. „Prawdopodobnie nie będzie jednego rozwiązania, które wyjaśniałoby całą sprawę”.

Oprócz wykrycia mechanizmów RAE, Gregg mówi, że ma nadzieję kontynuować badanie tego zjawiska w ludzkich tkankach i jego związku z chorobami, takimi jak rak. Teoretyzuje, że RAE może być biomarkerem tego, jak niebezpieczne są nowotwory lub jak dobrze organizm kopiuje DNA w miarę starzenia się.