31 maja 2023 r

National Institutes of Health przyznał prestiżowy grant profesorowi College of Human Medicine i lekarzowi szpitala dziecięcego Helen Devos na zbadanie rzadkiej choroby genetycznej i związanych z nią zaburzeń, które do niedawna były nieznane.

Współpraca między dwoma naukowcami – André Bachmannem, profesorem pediatrii i Calebem Buppem, genetykiem medycznym z DeVos – wyrosła z przypadku 3-letniej dziewczynki, której objawy obejmowały całkowitą utratę włosów, powiększona głowa, niskie napięcie mięśniowe i opóźnienia rozwojowe.

Bupp wspominał, że on i inni lekarze „nie mogli dowiedzieć się, co miała”, chociaż test genetyczny ujawnił mutację w genie zwanym dekarboksylazą ornityny 1 (ODC1).

Kilka przecznic dalej, w Grand Rapids, Bachmann, zastępca kierownika badań na Wydziale Pediatrii i Rozwoju Człowieka uczelni, spędził 30 lat badając gen ODC1, a zwłaszcza jego rolę w raku dziecięcym zwanym nerwiakiem niedojrzałym, który często kończy się śmiercią.

Podczas prezentacji Bachmanna i Surendera Rajasekarana, lekarza pediatry intensywnej terapii w DeVos i adiunkta pediatrii na MSU, Bupp dowiedział się o badaniach Bachmanna nad ODC1 i że po zmutowaniu może wywołać nadmierną produkcję poliamin, naturalnego związku znalezionego we wszystkich formach życia.

„To był pierwszy raz, kiedy usłyszałem słowo „poliaminy”” — powiedział Bupp. Ta prezentacja doprowadziła do współpracy, określenia zaburzenia dziecka jako zespołu Bachmanna-Buppa i decyzji NIH o przyznaniu grantu R01 w wysokości 4 milionów dolarów na dalsze badania tego i innych zaburzeń związanych z poliaminami.

Wiele lat wcześniej Bachmann odkrył, że lek o nazwie difluorometyloornityna lub DFMO, opracowany w 1978 roku jako lek przeciwnowotworowy, a później stosowany w leczeniu śpiączki zachodnioafrykańskiej, może zostać ponownie wykorzystany do leczenia nerwiaka niedojrzałego.

U dzieci z nerwiakiem niedojrzałym nadmierna produkcja poliamin w komórkach nowotworowych powoduje wzrost nowotworu.

Poliaminy są „ważne w prawidłowym wzroście komórek”, powiedział Bachmann, ale dodał: „Jeśli masz za dużo jednej poliaminy lub za mało innej, wszystko idzie nie tak”. Chociaż pacjentka Buppa nie ma raka, mutacja w jej genie ODC1 spowodowała, że ​​jej organizm zgromadził dużo enzymu zwanego ODC, który spowodował nagromadzenie się poliamin we wszystkich jej komórkach.

Badania Bachmanna wykazały, że DFMO odrzucił produkcję poliamin w komórkach nerwiaka niedojrzałego. Lek jest obecnie w fazie badań klinicznych w leczeniu nerwiaka niedojrzałego w szpitalach pediatrycznych w całym kraju.

Dzięki jednorazowemu zezwoleniu wydanemu przez Food and Drug Administration, Bupp zaczął podawać swojemu pacjentowi częste dawki DFMO. Czas od wykrycia zespołu do pierwszej dawki był krótszy niż dwa lata, niezwykle szybki zwrot. Pięć lat później pacjentka, która ma teraz 7 lat, „poczyniła znaczne postępy rozwojowe”, powiedział Bupp, zyskała napięcie mięśniowe, jest w stanie samodzielnie się odżywiać i wyhodowała całą głowę.

Od czasu odkrycia tego pierwszego przypadku on i Bachmann dowiedzieli się o 11 innych pacjentach na całym świecie z zespołem Bachmanna-Buppa i podejrzewają, że wielu innych jest niezdiagnozowanych.

Grant federalny pozwoli im kontynuować badania ich zespołu o tej samej nazwie i innych zaburzeń genetycznych związanych z poliaminami. Dotacja sfinansuje również badanie podobnego zaburzenia genetycznego zwanego zespołem Snydera-Robinsona. Ta część badań będzie prowadzona przez dr Roberta Casero, profesora onkologii na Johns Hopkins University School of Medicine.

Bupp będzie przyjmował pacjentów w DeVos i zbierał próbki do analizy w laboratorium Bachmanna.

Wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Jaka jest właściwa dawka DFMO? Czy istnieje lepszy lek do leczenia zespołu? Na jakie inne szlaki metaboliczne w organizmie wpływa mutacja ODC1? A jakie inne zespoły poliaminowe jeszcze nie zostały odkryte?

Aby kontynuować swoje badania, Bachmann, Bupp i Rajasekaran założyli Międzynarodowe Centrum Zaburzeń Poliaminowych, wspólne przedsięwzięcie MSU i Corewell Health, dawniej Spectrum Health. Oczekuje się, że ośrodek stanie się ogólnoświatowym centrum informacyjnym dla lekarzy i rodziców pacjentów, u których zdiagnozowano zaburzenia poliaminowe.

Bachmann i Bupp powiedzieli, że partnerstwo między MSU i Corewell Health jest niezbędne, aby badania medyczne przełożyły się na klinikę.

„To absolutnie kluczowe” — powiedział Bachmann. „Nikt w dzisiejszych czasach nie może tego zrobić sam”.

Bupp powiedział: „Mamy pacjentów, a MSU nie; MSU ma podstawową naukę, a my nie. Nie mogę wymyślić lepszego sposobu na zrobienie tego, co robimy. Tego rodzaju praca jest rodzajem rzeczy, które pochłaniają wioskę”.

Przeczytaj więcej o zespole Bachmanna-Buppa