Nowy antybiotyk wykorzystuje nigdy wcześniej nie widziany mechanizm, który zapewnia bezpośrednie działanie w przypadku trudnych do wyleczenia infekcji, pozostawiając w spokoju pożyteczne drobnoustroje. Strategia ta może doprowadzić do powstania nowej klasy antybiotyków, które atakują niebezpieczne bakterie w nowy, potężny sposób, pokonując obecną oporność na leki, jednocześnie oszczędzając mikrobiom jelitowy.

„Największym wnioskiem jest element podwójnie selektywny” – stwierdziła współautorka dr Kristen A. Muñoz, która przeprowadziła badania jako doktorantka na Uniwersytecie Illinois w Urbana-Champaign (UIUC). „Udało nam się opracować lek, który nie tylko działa na problematyczne patogeny, ale ponieważ jest selektywny tylko w stosunku do tych patogenów, możemy oszczędzić dobre bakterie i zachować integralność mikrobiomu”.

Lek działa na bakterie Gram-ujemne – patogeny odpowiedzialne za wyniszczające, a nawet śmiertelne infekcje, takie jak zapalenie żołądka i jelit, infekcje dróg moczowych, zapalenie płuc, posocznica i cholera. Arsenał antybiotyków przeciwko nim jest stary, a od 1968 roku na rynku nie pojawiły się żadne nowe klasy specjalnie ukierunkowane na te bakterie.

Wiele z tych robaków uodporniło się na jeden lub więcej antybiotyków, co może mieć śmiertelne konsekwencje. A antybiotyki przeciwko nim mogą również zniszczyć pożyteczne bakterie jelitowe, powodując zaostrzenie poważnych wtórnych infekcji.

W badaniu opublikowanym 29 maja w czasopiśmie Nature lek lolamicyna wyeliminował lub zredukował liczbę 130 szczepów bakterii Gram-ujemnych opornych na antybiotyki w hodowlach komórkowych. Skutecznie leczył również lekooporne infekcje krwi i zapalenie płuc u myszy, oszczędzając jednocześnie ich mikrobiom jelitowy.

Mając nienaruszone mikrobiomy, myszy zwalczyły wtórną infekcję Clostridioides difficile (główna przyczyna oportunistycznych, a czasem śmiertelnych infekcji w amerykańskich placówkach opieki zdrowotnej), podczas gdy myszy leczone innymi związkami uszkadzającymi ich mikrobiom uległy.

Jak to działa

Podobnie jak dobrze zbudowany średniowieczny zamek, bakterie Gram-ujemne są otoczone dwiema ścianami ochronnymi, czyli membranami. Muñoz i jej zespół z UIUC postanowili przełamać tę obronę, znajdując związki utrudniające „układ Lol”, który transportuje między sobą lipoproteiny.

Z jednego związku skonstruowali lolamicynę, która może zatrzymać patogeny Gram-ujemne – z niewielkim wpływem na pożyteczne bakterie Gram-ujemne i bez wpływu na bakterie Gram-dodatnie.

„Bakterie Gram-dodatnie nie mają błony zewnętrznej, więc nie posiadają układu Lol” – powiedział Muñoz. „Kiedy porównaliśmy sekwencje układu Lol u niektórych patogenów Gram-ujemnych z komensalami Gram-ujemnymi, [beneficial] bakterii jelitowych, zobaczyliśmy, że systemy Lol są zupełnie inne”.

Wrzucenie klucza francuskiego do systemu Lol może być największym wkładem badania w przyszły rozwój antybiotyków, powiedział dr Kim Lewis, profesor biologii i dyrektor Centrum Odkryć Przeciwdrobnoustrojowych na Northeastern University w Bostonie, który odkrył kilka antybiotyków znajdujących się obecnie w fazie badań przedklinicznych. Pierwsza, darobaktyna, działa na bakterie Gram-ujemne, nie wpływając na mikrobiom jelitowy. Inna, teksobaktyna, niszczy bakterie Gram-dodatnie, nie powodując lekooporności.

„Lolamicyna osiąga nowy cel. Powiedziałbym, że to najważniejsze odkrycie badania” – powiedział Lewis, który nie był zaangażowany w badanie. „To rzadkie. Jeśli spojrzeć na antybiotyki wprowadzone od 1968 r., są to modyfikacje istniejących antybiotyków lub, rzadko, nowe chemicznie, ale mające te same sprawdzone cele. Ten uderza w coś zupełnie nowego i [that’s] co wydało mi się być może najbardziej oryginalne i interesujące.”

Kirk E. Hevener, PharmD, PhD, profesor nadzwyczajny nauk farmaceutycznych w Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Tennessee w Memphis, Tennessee, zgodził się. (Hevener również nie był zaangażowany w badanie). „Lolamicyna działa poprzez ukierunkowanie na unikalny system transportu bakterii Gram-ujemnych. Żaden obecnie zatwierdzony lek przeciwbakteryjny nie działa w ten sposób, co oznacza, że ​​potencjalnie stanowi pierwszy z nowej klasy środków przeciwbakteryjnych o wąskim spektrum działania bakterii Gram-ujemnych. – ujemną aktywność i niewielkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe” – stwierdził Hevener, którego badania skupiają się na nowych celach leków przeciwdrobnoustrojowych.

Naukowcy z UIUC zauważyli, że lolamicyna ma jedną wadę: bakterie często nabywają na nią oporność. Jednak w przyszłych pracach można go ulepszyć, połączyć z innymi antybiotykami lub wykorzystać jako szablon do wyszukiwania innych osób atakujących system Lol – twierdzą.

„Przed nami jeszcze sporo pracy, jeśli chodzi o ocenę klinicznej przekładalności lolamicyny, ale jesteśmy pełni nadziei, co do przyszłości tego leku” – powiedział Muñoz.

Zaspokojenie pilnej potrzeby

Wprowadzenie takiego leku na rynek – od odkrycia do zatwierdzenia przez Agencję ds. Żywności i Leków – może zająć ponad dekadę, powiedział Hevener. Pilnie potrzebne są nowe środki, zwłaszcza na bakterie Gram-ujemne.

Bakterie te nie tylko chronią się podwójną membraną, ale także „mają bardziej złożone mechanizmy oporności, w tym specjalne pompy, które mogą usuwać leki przeciwbakteryjne z komórki, zanim zaczną działać” – powiedział Hevener.

W rezultacie lekooporne bakterie Gram-ujemne utrudniają leczenie w placówkach opieki zdrowotnej ciężkich infekcji, takich jak posocznica i zapalenie płuc.

Zakażenia krwi u osób opornych na leki Klebsiella pneumoniae śmiertelność wynosi 40%, powiedział Lewis. Uszkodzenia mikrobiomu spowodowane przez antybiotyki są również powszechne i śmiertelne, niszcząc społeczności pożytecznych, ochronnych bakterii jelitowych. Stanowi to ponad połowę C. trudne infekcji, które dotykają 500 000 ludzi i powodują śmierć 30 000 osób rocznie w Stanach Zjednoczonych.

„Nasz arsenał środków przeciwbakteryjnych, które można zastosować w leczeniu zakażeń Gram-ujemnych, jest niebezpiecznie niski” – powiedział Hevener. „Zawsze potrzebne będą badania w celu opracowania nowych środków przeciwbakteryjnych o nowatorskich mechanizmach działania, które będą w stanie ominąć mechanizmy oporności bakterii”.