Trwają zapisy do badania klinicznego fazy 2, w ramach którego badany będzie kandydat terapeutyczny firmy Roche, tominersen, u osób z wczesną manifestacją choroby Huntingtona oraz u osób w fazie prodromalnej choroby, kiedy nie występują jeszcze charakterystyczne objawy choroby.

Badanie, nazwane GENERATION HD2 (NCT05686551), ma na celu włączenie do 360 pacjentów w wieku od 25 do 50 lat z 15 krajów w Ameryce Północnej, Europie, Ameryce Południowej i Oceanii, zgodnie z wcześniejszym ogłoszeniem firmy Roche.

Na razie do badania rekrutowani są kwalifikujący się pacjenci w Dent Neurological Institute w Nowym Jorku oraz w Hospital Universitario de Badajoz i Hospital Ramón y Cajal w Hiszpanii. Dodatkowe ośrodki badawcze zostaną opublikowane na stronie internetowej badania po uzyskaniu zgody lokalnych władz ds. zdrowia i rozpoczęciu rekrutacji.

rekomendowane lektury

Tominersen ma na celu obniżenie poziomu huntingtyny i zmutowanych białek w mózgu

Choroba Huntingtona jest spowodowana mutacjami w HTT genu, co prowadzi do produkcji wadliwej wersji białka huntingtyny (HTT), które tworzy toksyczne skupiska w komórkach nerwowych.

Tominersen, lek zwany oligonukleotydem antysensownym, ma na celu obniżenie poziomu białka huntingtyny, w tym jej zmutowanej wersji, w mózgu. Podaje się go poprzez wstrzyknięcie dooponowe do kanału kręgowego, aby dotrzeć do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), płynu otaczającego mózg i rdzeń kręgowy.

Tominersen został początkowo opracowany przez firmę Ionis Pharmaceuticals, która w 2017 roku udzieliła licencji na terapię firmie Roche.

Jego rozwój kliniczny rozpoczął się w 2015 r. wraz z badaniem fazy 1/2 (NCT02519036), które wykazało, że leczenie znacznie obniżyło poziomy zmutowanego HTT w płynie mózgowo-rdzeniowym dorosłych z wczesną manifestacją pląsawicy Huntingtona.

Następnie przeprowadzono globalne badanie fazy 3 o nazwie GENERATION HD1 (NCT03761849), w którym przetestowano bezpieczeństwo i skuteczność tominersenu w porównaniu z placebo u 791 osób dorosłych z jawną chorobą Huntingtona. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do tominersenu w dawce 120 mg lub placebo raz na dwa lub cztery miesiące przez okres do dwóch lat.

Głównym celem badania była ocena zmian w nasileniu choroby, ocenianych za pomocą złożonej skali oceny choroby Huntingtona (cUHDRS), która odpowiada za funkcje poznawcze, zdolności motoryczne i zdolność do samodzielnego funkcjonowania w życiu codziennym (całkowita wydolność funkcjonalna lub TFC).

Podczas tymczasowej analizy niezależny komitet monitorujący dane stwierdził, że pacjenci otrzymujący tominersen co dwa miesiące mieli konsekwentnie gorsze wyniki cUHDRS – co wskazuje na cięższą chorobę – niż ci, którzy otrzymywali placebo. Pacjenci leczeni co cztery miesiące nie wykazywali istotnych różnic w wynikach cUHDRS w stosunku do grupy placebo.

Chociaż nie odnotowano żadnych znaczących wyników dotyczących bezpieczeństwa po prawie półtora roku leczenia, komisja uznała, że ​​tominersen nie przynosi żadnych korzyści w porównaniu z placebo i odradza dalsze badania.

Firma GENERATION HD1 przestała dawkować pacjentom w marcu 2021 r. — decyzja, która rozczarowała społeczność Huntingtona.

Późniejsze analizy eksploracyjne sugerowały jednak, że młodsi pacjenci z lżejszą postacią choroby i którzy rzadziej przyjmowali tominersen, mogli odnieść korzyści z leczenia.

Nowe badanie próbne 60 lub 100 mg podawane co 16 tygodni w porównaniu z placebo

Badanie GENERATION HD2 rozpoczęto w celu dalszego zbadania tej możliwości poprzez testowanie przez 16 miesięcy niższych dawek tominersenu — 60 lub 100 mg podawanych co 16 tygodni lub 4 miesięcy — u dorosłych z prodromalnym lub wczesnym objawem Huntingtona. Okres prodromalny charakteryzuje się występowaniem wczesnych i niespecyficznych objawów choroby Huntingtona.

Warto zauważyć, że uczestnicy nigdy nie stosowali antysensownej terapii oligonukleotydowej ani innego leczenia obniżającego poziom huntingtyny u mutanta. W związku z tym uczestnicy GENERATION HD1 mogą kwalifikować się do nowego badania tylko wtedy, gdy we wcześniejszym badaniu otrzymywali placebo.

Roche zauważył, że decyzja dotycząca kryteriów została podjęta w porozumieniu z ekspertami w tej dziedzinie i uznała, że ​​dla niektórych pacjentów może to być „rozczarowująca wiadomość”.

„Gdy dowiemy się więcej o tominersenie dzięki badaniu GENERATION HD2, ocenimy, czy możliwe są dodatkowe możliwości badań klinicznych” — zauważyła firma w ogłoszeniu o badaniu.

Głównymi celami projektu GENERATION HD2 jest ocena bezpieczeństwa i zmian związanych z leczeniem poziomów zmutowanego HTT w płynie mózgowo-rdzeniowym, a także zmian w wynikach cUHDRS i TFC.

Wyniki drugorzędowe obejmują różne pomiary funkcji poznawczych i motorycznych oraz zmiany w poziomach łańcucha lekkiego neurofilamentu w płynie mózgowo-rdzeniowym, biomarkerze uszkodzeń komórek nerwowych. Monitorowane będzie również wytwarzanie przeciwciał przeciwko terapii.

Podobnie jak we wcześniejszym badaniu GENERATION HD1 i innych próbach, komitet monitorujący dane będzie przeglądał dane dotyczące bezpieczeństwa, danych klinicznych i biomarkerów co cztery do sześciu miesięcy.

GENERATION HD2 ma zakończyć się w styczniu 2027 roku.