Newswise — Ciągła ewolucja nowych wariantów COVID-19 sprawia, że ​​dla klinicystów niezwykle ważne jest posiadanie wielu terapii w swoim arsenale do leczenia infekcji lekoopornych. Naukowcy odkryli teraz, że nowa klasa leków doustnych, które działają bezpośrednio na komórki ludzkie, mogą hamować różnorodne patogenne szczepy SARS-CoV-2.

W niedawno opublikowanym badaniu zespół odkrył nowy mechanizm, dzięki któremu gen, który wyraża enzym konwertujący angiotensynę-2 (ACE-2) – receptor komórkowy, z którym wiąże się SARS-CoV-2, aby mógł wejść i zainfekować komórkę – jest włączony. Odkryli również, że klasa leków doustnych, które są obecnie w badaniach klinicznych na ludziach, może blokować ten szlak i potencjalnie być środkiem terapeutycznym dla wszystkich wariantów SARS-CoV-2, a także wszelkich nowo pojawiających się wirusów podobnych do SARS. Zespół opublikował swoje odkrycia w Nature Genetics 8 marca.

Ukierunkowanie na te główne kompleksy regulacyjne uzupełnia istniejące podejścia i zaspokaja zapotrzebowanie na nową klasę leków, które można wykorzystać do walki z lekoopornością i infekcjami. – Craig Wilen, doktor nauk medycznych

„Ze względu na warianty lekooporne, jeśli chodzi o nasze opcje doustne, ograniczamy się do tylko jednego leku, Paxlovid” – mówi dr Craig Wilen, profesor medycyny laboratoryjnej i immunobiologii oraz członek Yale Cancer Centrum. „Ukierunkowanie na te główne kompleksy regulacyjne uzupełnia istniejące podejścia i zaspokaja zapotrzebowanie na nową klasę leków, które można wykorzystać do walki z lekoopornością i infekcjami”. Dr Wilen i Cigall Kadoch z Dana-Farber Cancer Institute są współautorami badania. Współpierwszymi autorami są dr Jin Wei, doktor habilitowany w Wilen Lab oraz Ajinkya Patil, MS, doktorantka w Kadoch Lab i Program in Virology w Harvard Medical School.

Naukowcy identyfikują potencjalne cele antywirusowe

W poprzednim badaniu opublikowanym w 2021 roku zespół Wilena z Yale przeprowadził genetyczne badania przesiewowe w celu zidentyfikowania czynników gospodarza, które są niezbędne do zakażenia SARS-CoV-2. Jednym z kluczowych graczy był ssaczy kompleks przebudowy chromatyny / niefermentowalnej sacharozy (mSWI/SNF, zwany także BAF), grupa kilkunastu bardzo konserwatywnych białek, które umożliwiają włączenie niektórych genów.

„W tamtym momencie nigdy o tym nie słyszałem w kontekście infekcji wirusowej i nie mogliśmy zrozumieć, dlaczego jest to ważne dla koronawirusów” – mówi Wilen. W związku z tym grupa połączyła siły z ekspertami w dziedzinie tego kompleksu, Kadoch Lab w Dana-Farber Cancer Institute i Harvard Medical School, aby dowiedzieć się, w jaki sposób kompleks białkowy działa, czyniąc komórki podatnymi na infekcje i czy nowo pojawiające się leki przeciwko tym kompleksom mogą zahamować Infekcja wirusowa.

W czasie, gdy rozpoczęli wspólną pracę, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła sześć terapii przeciwciałami monoklonalnymi do użytku awaryjnego, jednak żadna z tych terapii nie działa przeciwko najnowszym wariantom Omicron. To pozostawia klinicystom remdesivir, który można podawać tylko przez IV, ograniczając jego użycie; molnupirawir, doustny lek, który działa podobnie do remdesiwiru, ale ma tylko 30% skuteczności; oraz Paxlovid, doustny lek przeciwwirusowy, który działa poprzez hamowanie wirusowej proteazy. Paxlovid, mówi Wilen, jest podstawą obecnego leczenia.

„To świetny lek, który działa dobrze, ale pojawiła się na niego lekooporność”, mówi. „A obecnie jest to jedyny lek w naszym zestawie narzędzi, który możemy podać w postaci doustnej”. Zmniejszanie się skutecznych metod leczenia dodatkowo podkreśla krytyczną potrzebę dodania nowej klasy leków do zestawu narzędzi, a najlepiej takich, które są mniej podatne na szybko działające mechanizmy oporności.

Blokowanie mSWI/SNF chroni komórki przed SARS-CoV-2

Po pierwsze, zespół odkrył, że zakłócenie kompleksów mSWI/SNF zapobiega przedostawaniu się wirusa do komórek ludzkich. Ponieważ wiadomo, że mSWI/SNF reguluje włączanie i wyłączanie genów, postawiono hipotezę, że może to również odgrywać rolę w aktywacji receptora ACE-2. Następnie odkryli jego mechanizm: mSWI/SNF wiąże się z innym białkiem zwanym HNF1A, czynnikiem transkrypcyjnym, który kieruje go do genu kodującego ACE-2. Po rozerwaniu kompleksów mSWI/SNF komórka nie mogła już wytwarzać ACE-2 i stała się odporna na infekcję jakimkolwiek wirusem wykorzystującym ten receptor. Obejmuje to wiele koronawirusów.

Inhibitory małocząsteczkowe ukierunkowane na mSWI/SNF zostały już opracowane przez założoną przez firmę Kadoch Foghorn Therapeutics i znajdują się w fazie I badań klinicznych jako środek terapeutyczny dla kilku nowotworów. Wilen i Kadoch odkryli, że ta klasa leków była skuteczna przeciwko wielu wariantom SARS-CoV-2 – w tym szczepowi opornemu na remdesivir wyizolowanemu od pacjenta z Yale – bez żadnych niepożądanych skutków dla komórki. „To dowód na to, że może to być naprawdę ważne narzędzie pierwszej lub drugiej linii w walce z lekoopornością” – mówi Wilen.

„Ponadto przemawia to za szerokim, wielochorobowym potencjałem farmakologicznej modulacji kompleksów przebudowy chromatyny” – mówi Kadoch. „Te maszyny molekularne znajdują się na szczycie piramidy w zarządzaniu programami ekspresji genów, które zawodzą w wielu różnych chorobach człowieka – jesteśmy dopiero na wierzchołku góry lodowej w identyfikowaniu i badaniu ich użyteczności”.

Wilen uważa, że ​​leki w tych badaniach klinicznych mogą potencjalnie zostać zmienione, aby hamować zarówno obecne, jak i przyszłe koronawirusy. Co więcej, Wilen i Kadoch mają nadzieję, że praca dostarczy wglądu w to, dlaczego niektórzy ludzie i określone typy komórek mogą być bardziej podatni na koronawirusa niż inni. „Potrzebne są przyszłe prace, aby przyjrzeć się biologii leżącej u podstaw tego, dlaczego niektórzy ludzie są bezobjawowi, podczas gdy inni doświadczają ciężkiej infekcji i śmierci” – mówi Wilen.

COVID-19 nie będzie ostatnią poważną epidemią wirusową. Laboratorium Wilena bada koronawirusy krążące w dzikich nietoperzach, które jego zdaniem stanowią największe ryzyko zarażenia ludzi i wywołania kolejnej pandemii. Wiele z tych wirusów wykorzystuje ACE-2 jako receptor, co oznacza, że ​​to nowe badanie może być kluczem do spowolnienia lub zatrzymania kolejnej epidemii. „Będziemy mieli kolejną pandemię, czy to za kilka lat, czy za dekadę. A my nie jesteśmy na to przygotowani – mówi. „Najlepszym sposobem na przygotowanie się jest przygotowanie jak największej liczby szczepionek i leków, abyśmy mogli wcześnie zwalczyć epidemię z maksymalną skutecznością”.