Dwa leki terapeutyczne, jeden zatwierdzony przez FDA i jeden w badaniach klinicznych, przynoszą korzyści myszom z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacją LKB1, potencjalnie torując drogę do badań klinicznych na ludziach

Leczenie raka od dawna zmierza w kierunku personalizacji — znajdowania odpowiednich leków, które działają na unikalny guz pacjenta, w oparciu o określone wzorce genetyczne i molekularne. Wiele z tych ukierunkowanych terapii jest bardzo skutecznych, ale nie są one dostępne dla wszystkich nowotworów, w tym niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), który ma mutację genetyczną. Nowe badanie, opublikowane w Postępy nauki i kierowany przez Northwestern University i Salk Institute, ujawnił, że dwa leki, jeden zatwierdzony przez FDA, a drugi w badaniach klinicznych, mogą być podawane w tandemie w celu wytworzenia mniejszej liczby i mniejszych guzów u myszy z NSCLC.

Dr Lillian Eichner, adiunkt na Wydziale Biochemii i Genetyki Molekularnej, powiedziała, że ​​odkrycia pokonują dawne bariery, które nękają naukowców w poszukiwaniu skutecznych terapii dla NSCLC za pomocą LKB1 mutacja genetyczna.

„Wiele celów związanych z narkotykami jest świetnych, ale gdy tylko je zablokujesz, pojawia się coś innego, aby zrekompensować to, co było główną przeszkodą” – powiedział Eichner, współkorespondent i pierwszy autor badania. „Otrzymujesz tę fundamentalną zmianę okablowania maszynerii komórkowej, która omija wpływ leku, a pacjent nie odnosi żadnych korzyści, mimo że wykonałeś fantastyczną robotę, hamując cel”.

Około 20 procent wszystkich NSCLC ma LKB1 mutacja genetyczna, a obecnie na rynku nie ma skutecznych terapii celowanych dla pacjentów z tym rodzajem raka.

„Nasze odkrycia pokazują, że istnieje sposób na ukierunkowanie tych przypadków za pomocą leków zatwierdzonych przez FDA lub już w badaniach klinicznych, więc tę pracę można z łatwością wykorzystać w badaniu klinicznym na ludziach” – powiedział profesor Salk Institute Reuben Shaw, starszy i współpracownik autor korespondent badania i dyrektor Salk’s Cancer Center.

Aby stworzyć terapię, która mogłaby być ukierunkowana na LKB1 mutacji, naukowcy zwrócili się ku deacetylazom histonowym (HDAC). HDAC to białka związane ze wzrostem guza w guzach litych. Kilka leków będących inhibitorami HDAC zostało już zatwierdzonych przez FDA (bezpieczne do stosowania u ludzi) w określonych postaciach chłoniaka, ale brakuje danych na temat ich skuteczności w guzach litych lub tego, czy nowotwory z określonymi zmianami genetycznymi mogą wykazywać zwiększony potencjał terapeutyczny.

Na podstawie wcześniejszych ustaleń łączących LKB1 gen do trzech innych HDAC, z których wszystkie opierają się na HDAC3, zespół rozpoczął od przeprowadzenia analizy genetycznej HDAC3 w mysich modelach NSCLC, odkrywając nieoczekiwanie kluczową rolę HDAC3 w wielu modelach. Po ustaleniu, że HDAC3 ma kluczowe znaczenie dla wzrostu osób trudnych do leczenia LKB1-zmutowane nowotwory, naukowcy zbadali następnie, czy farmakologiczne blokowanie HDAC3 może dać podobnie silny efekt.

Zespół był zainteresowany przetestowaniem dwóch leków, entinostatu (inhibitor HDAC w badaniach klinicznych, o którym wiadomo, że celuje w HDAC1 i HDAC3) oraz trametynibu zatwierdzonego przez FDA (inhibitor innej klasy enzymów związanych z rakiem). Guzy często szybko stają się oporne na trametynib, ale jednoczesne leczenie lekiem, który hamuje znane białko, pomaga zmniejszyć tę oporność. Ponieważ białko to opiera się na HDAC3, naukowcy wierzyli, że lek ukierunkowany na HDAC3 – taki jak entinostat – pomoże również w radzeniu sobie z opornością na trametynib.

Po leczeniu myszy LKB1-zmutowany rak płuc ze zmiennymi schematami leczenia przez 42 dni, zespół odkrył, że myszy, którym podawano zarówno entinostat, jak i trametynib, miały o 79 procent mniejszą objętość guza i o 63 procent mniej guzów w płucach niż myszy nieleczone. Ponadto zespół potwierdził, że entinostat jest realną opcją leczenia w przypadkach, gdy guz był oporny na trametynib.

„Myśleliśmy, że podgrupa enzymów HDAC jest bezpośrednio związana z przyczyną LKB1– zmutowany rak płuc. Ale nie znaliśmy konkretnej roli HDAC3 we wzroście guza płuc” – powiedział Eichner. „Wykazaliśmy teraz, że HDAC3 jest niezbędny w raku płuc i że jest podatną na leki luką w oporności terapeutycznej”.

Odkrycia mogą prowadzić do badań klinicznych w celu przetestowania nowego schematu leczenia u ludzi, ponieważ entinostat jest już w fazie badań klinicznych, a trametynib jest zatwierdzony przez FDA. Co ważne, naukowcy postrzegają to odkrycie jako przełomowe dla nowotworów innych niż NSCLC, z potencjalnymi zastosowaniami w chłoniaku, czerniaku i raku trzustki.

„Moje niezależne laboratorium ma szczęście być częścią Kompleksowego Centrum Onkologii im. Roberta H. Lurie na Uniwersytecie Northwestern, które bardzo wspiera badania translacyjne” – powiedział Eichner. „Mamy nadzieję, że to środowisko ułatwi rozpoczęcie badania klinicznego w oparciu o te odkrycia”.

Inni autorzy to Caroline McGuire i Irena Gushterova z Northwestern; i dr Stephanie Curtis; dr Sonja Brun; Jozuego Baumgarta; dr Eliasz Trefts; Debbie Ross; i Tammy Rymoff z Salk.

Praca była wspierana przez National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 i CCSG P30CA23100), Leona M. i Harry B. Helmsley Charitable Trust (nr 2012-PG-MED0), Towarzystwo (PF-15-037-01-DMC) i Fundacja Chapmana.