Tymczasowo zaakceptowane

Tło: Niedobór ISCA2 został powiązany z autosomalnym recesywnym zaburzeniem znanym jako zespół wielokrotnych dysfunkcji mitochondrialnych 4 (MMDS4). Zaburzenie to charakteryzuje się leukodystrofią i neuroregresją. Obecnie większość zgłaszanych pacjentów, którzy są nosicielami homozygotycznego wariantu założyciela (NM_194279.2:c.229G>A:p.Gly77Ser), pochodzi z Arabii Saudyjskiej. Opisaliśmy pacjenta, który został poddany pełnej ocenie klinicznej, w tym badaniu metabolicznemu, neurologicznemu i radiologicznemu. Przeprowadzono standardowe testy genetyczne, w tym sekwencjonowanie całego eksomu połączone z analizą autozygomu, a także oceny liczby kopii mitochondrialnego DNA (mtDNA) i sekwencjonowanie mtDNA na DNA wyekstrahowanym z krwi i hodowanych fibroblastów. Badanie funkcjonalne obejmowało ocenę splicingu ISCA2 przy użyciu RT-PCR, biochemiczną ocenę statusu kompleksu I przy użyciu testów paskowych oraz pomiary oddychania mitochondrialnego przy użyciu analizatora Seahorse XFp. Przedstawiamy kliniczną i funkcjonalną charakterystykę nowego, homozygotycznego wariantu missense ISCA2 (NM_194279.3:c.70A>G:p.Arg24Gly), zmiany prowadzącej do nieprawidłowego splicingu u pacjenta z neuroregresją, uogólnioną spastycznością z przesadnie nasilonymi głębokimi odruchami ścięgnistymi i opóźnieniem ruchowym głowy oraz postępującą utratą nabytych kamieni milowych. Nowa odmiana została całkowicie wyizolowana w szerszej rodzinie, nie stwierdzono jej natomiast w dużej kohorcie kontrolnej, w zgodnych etnicznie wewnętrznych eksomach, lokalnych bazach danych, takich jak CGMdb i Saudi Human Genome Program, a także w ClinVar. Nasze analizy ujawniają, że odmiana jest patogenna, zakłóca normalny splicing ISCA2 i prawdopodobnie prowadzi do skrócenia białka, co z kolei powoduje zaburzenie szlaków metabolicznych w komórkach pochodzących od pacjentów.