Przyjmowane jako pigułka, inhibitory PARP są formą terapii celowanej, która działa na poziomie genetycznym, uniemożliwiając komórkom nowotworowym naprawę uszkodzonego DNA. Zwykle podaje się go pacjentom z mutacjami genów, takimi jak mutacja BRCA, która zwiększa ryzyko raka piersi, jajnika i innych nowotworów. Obecnie mogą być stosowane w leczeniu raka jajnika lub jako terapia podtrzymująca zapobiegająca nawrotom raka jajnika, ale nie stosuje się ich przed operacją (tak lekarze nazywają terapią neoadjuwantową). Chociaż to badanie może dostarczyć potencjalnego szablonu, w jaki sposób lekarze mogą sprawdzać terapie celowane na wcześniejszym etapie leczenia, ważne jest, aby wziąć pod uwagę jego kontekst. Dr Dana Chase, ginekolog-onkolog z David Geffen School of Medicine na UCLA i członek American College of Obstetricians and Gynecologists, powiedziała SurvivorNet, że jest to badanie wstępne i nie wspiera stosowania jednego konkretnego inhibitora PARP, olaparybu ( marka Lynparza), w leczeniu neoadjuwantowym. Przynajmniej jeszcze nie. „Jest to wykonalna opcja dla pacjentów z mutacją BRCA w linii zarodkowej (odziedziczonej). Jednak nie czułbym się komfortowo lecząc pacjentkę, gdyby o to nie poprosiła. Chciałbym zobaczyć większą randomizowaną próbę standardowej opieki. Chciałbym zobaczyć porównanie z tymi, którzy odmówili i kontynuowali standardową chemioterapię” – powiedział dr Chase.

Jak działają inhibitory PARP

Jedną z kluczowych rzeczy, które należy wiedzieć o inhibitorach PARP, jest to, że geny i specyficzne cechy raka będą miały znaczący wpływ na skuteczność tych leków. Eksperci mówią SurvivorNet, że każda kobieta z rakiem jajnika powinna poddać się badaniu genetycznemu w celu ustalenia, czy ma mutację zwaną BRCA, ponieważ mutacja umożliwia znacznie silniejsze działanie inhibitorów PARP. Co ważne, istnieje coraz więcej danych, że nawet kobiety bez mutacji BRCA mogą nadal czerpać pewne korzyści z tych leków.

Inhibitory PARP przerywają proces naprawy jednoniciowego DNA, który jest niezbędnym elementem replikacji komórki. Defekty w naprawie DNA ostatecznie powodują śmierć komórki. Inhibitory PARP działają najlepiej, gdy występuje drugi błąd w naprawie DNA, na przykład spowodowany mutacją w BRCA. BRCA odgrywa kluczową rolę w rekombinacji homologicznej, wysoce skutecznym procesie naprawy dwuniciowego DNA. BRCA nie jest jedyną ważną częścią rekombinacji homologicznej, zaangażowane są inne geny. Etykieta z niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD) wskazuje na guz, który ma jeden z wielu możliwych błędów w procesie naprawy dwuniciowego DNA rekombinacji homologicznej.

OBEJRZYJ: Testy genetyczne i rak jajnika

Obiecujące wyniki dotyczące inhibitorów PARP

Podawanie inhibitora PARP olaparybu (nazwa handlowa Lynparza) przed interwencją chirurgiczną i chemioterapią u pacjentek z rakiem jajnika – nowe podejście – jest wykonalne i skutkowało korzystnymi opcjami chirurgicznymi, możliwymi do opanowania zdarzeniami niepożądanymi i pozytywnymi wynikami zdrowotnymi, zgodnie z wynikami badania Neoadjuvant Olaparib Window (TERAZ) Próba przedstawiona przez dr Shannon N. Westin i współpracowników na dorocznym spotkaniu SGO 2023 na temat raka kobiet. Jednak badanie skupiło się tylko na 15 pacjentach z mutacjami germinalnymi. Mutacje germinalne to zmiany w twoim DNA, które dziedziczysz z komórki jajowej i plemników podczas poczęcia.

Wyniki tego badania wykazały, że olaparyb podawany w ramach leczenia neoadiuwantowego był wykonalny, a 100% uczestników badania było w stanie otrzymać zaplanowane dwa cykle. Spośród 93% uczestników, którzy mogli przejść kolejną operację, wszyscy osiągnęli optymalną redukcję guza.

Wśród pacjentów leczonych najpierw dwoma cyklami neoadiuwantowego olaparybu, a następnie operacją i uzupełniającą chemioterapią, 85% nie miało objawów choroby po zakończeniu wszystkich terapii.

Działania niepożądane podczas leczenia olaparybem były zgodne z oczekiwaniami, a najczęściej obserwowano ból brzucha, zaparcia, anemię, nudności i ból. Jedynym zgłoszonym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była niedokrwistość stopnia 3 (ciężka, ale nie zagrażająca bezpośrednio życiu) u trzech pacjentów. Anemia to stan, w którym organizm nie ma wystarczającej ilości zdrowych krwinek czerwonych.

Należy zauważyć, że było to studium wykonalności przeprowadzone tylko na 15 pacjentach. Studia wykonalności stosuje się w celu ustalenia, czy interwencja nadaje się do dalszych testów; innymi słowy, umożliwiają naukowcom ocenę, czy pomysły i odkrycia mogą zostać ukształtowane tak, aby były istotne i trwałe.

Informacje o badaniu neoadiuwantowym Olaparib Window (NOW).

SurvivorNet rozmawiał również z dr Ritu Salani, dyrektorem Oddziału Ginekologii Onkologicznej w UCLA Health. Powiedziała, że ​​​​badanie „przedstawia nowe podejście do nosicieli mutacji BRCA (mutacja RAD51C i PALB2). Jest bardzo prowokacyjny i może zmienić praktykę, ale będzie wymagać usprawnionego procesu badań genetycznych w celu identyfikacji pacjentów, u których ta strategia leczenia jest najbardziej skuteczna w odpowiednim czasie i uzyskania większej ilości danych w celu określenia dokładnego schematu leczenia przed i po operacji”.

Badanie NOW (NCT03943173) było jednoramiennym, otwartym badaniem pilotażowym dotyczącym zaawansowanego raka jajnika, raka otrzewnej lub jajowodu o wysokim stopniu złośliwości. Wszyscy pacjenci mieli mutację germinalną w genach BRCA1, BRCA2, RAD51C lub PALB2. Leczono łącznie piętnastu pacjentów, których mediana wieku wynosiła 56 lat. Czterdzieści procent miało zaawansowaną (stadium czwarte) chorobę.

Historycznie rzecz biorąc, stosowanie PARP następowało po chemioterapii cytotoksycznej jako leku podtrzymującego, często przyjmowanego długoterminowo u pacjentów z rakiem jajnika.

Te nowe odkrycia pomagają uzasadnić dalsze badania naukowe w celu ustalenia, czy PARP można podawać zamiast chemioterapii w leczeniu neoadjuwantowym – nowym zastosowaniu leku.

ZOBACZ: Kto może otrzymywać inhibitory PARP?

Skutki uboczne inhibitorów PARP

Niestety, podobnie jak wszystkie terapie przeciwnowotworowe, inhibitory PARP mają skutki uboczne. To, czy wystąpią znaczące skutki uboczne inhibitorów PARP, zależy od kilku czynników, w tym od przyjmowanego inhibitora PARP, przyjmowanej dawki oraz od tego, czy stosuje się go samodzielnie, czy w połączeniu z innymi terapiami.

Mimo to skutki uboczne większości protokołów inhibitorów PARP obejmują:

• Nudności lub wymioty
• Rozstrój żołądka
• Zmęczenie

Te skutki uboczne mogą być nie do zniesienia dla niektórych pacjentów, ale w prawie każdym przypadku lekarze mogą zaoferować opcje ich złagodzenia lub nawet wyeliminowania.

Ponieważ inhibitory PARP zakłócają sposób, w jaki komórki naprawiają uszkodzone DNA, zabijając jednocześnie komórki nowotworowe i zdrowe komórki, szpik kostny i komórki krwi mogą zostać uderzone. W rezultacie podgrupa pacjentów napotyka skutki uboczne leczenia inhibitorami PARP związane z supresją szpiku kostnego, takie jak zmniejszona liczba krwinek i płytek krwi.

• Niedokrwistość (spadek liczby czerwonych krwinek), która może powodować zmęczenie
• Małopłytkowość (spadek liczby płytek krwi), która może powodować łatwe powstawanie siniaków i nadmierne krwawienie
• Neutropenia (spadek liczby białych krwinek), która może sprawić, że ludzie będą bardziej podatni na infekcje

“[Patients] zawsze czuliby się zmęczeni. Musielibyśmy obserwować ich laboratoria. [They would have] więcej [office] wizyty i więcej ocen z obrazowaniem”. Jednak dla odpowiednich pacjentów „[PARPs] może być dobrym wyborem [are] warte skutków ubocznych” – powiedział SurvivorNet w poprzedniej rozmowie dr Whitfield Growdon, ginekolog-onkolog z Perlmutter Cancer Center na Uniwersytecie Nowojorskim Langone.

Edukacja i przejrzyste dyskusje świadczeniodawca-pacjent na temat kwalifikowalności inhibitorów PARP, a także skutków ubocznych i wysokich cen związanych z tymi lekami mogą radykalnie zmienić wyniki leczenia.

O Towarzystwie Ginekologii Onkologicznej

Society of Gynecologic Oncology (SGO) jest wiodącym towarzystwem medycznym dla pracowników służby zdrowia przeszkolonych w zakresie kompleksowego leczenia nowotworów ginekologicznych. Jako organizacja 501(c)(6), SGO przyczynia się do rozwoju opieki nad rakiem ginekologicznym poprzez zachęcanie do badań, zapewnianie edukacji, podnoszenie standardów praktyki, rzecznictwo dla pacjentów i członków oraz współpracę z innymi organizacjami krajowymi i międzynarodowymi.

Pytania, które należy zadać lekarzowi

Jeśli masz raka jajnika – lub zastanawiasz się nad ryzykiem – i masz pytania dotyczące tego, czy inhibitory PARP są dla Ciebie realną opcją leczenia, oto kilka sposobów, w jakie możesz omówić to z lekarzem:

• Czy powinienem się zbadać pod kątem mutacji BRCA?
• Czy kwalifikuję się do otrzymania leku Lynparza przed operacją?
• Jak będę się czuł podczas leczenia?
• Jakie są najczęstsze działania niepożądane leku Lynparza?
• Ile będzie kosztować moje leczenie? Czy moje leczenie będzie pokrywane przez moją firmę ubezpieczeniową?
• Czy powinienem otrzymać drugą opcję dotyczącą mojej diagnozy?

Dowiedz się więcej o rygorystycznym procesie przeglądu medycznego SurvivorNet.

---