SZTOKHOLM — Wyniki badań dowodzą bezpieczeństwa i skuteczności nowej terapii modyfikującej gen w leczeniu retinitis pigmentosa związanej z NR2E3 I RHO mutacje.

Naukowcy przemawiający na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Specjalistów Siatkówki (ASRS) w 2024 r. poinformowali, że OCU400, opracowany przez firmę Ocugen, jest ogólnie dobrze tolerowany, a u 89% uczestników zaobserwowano stabilizację lub poprawę parametrów funkcji wzrokowych.

OCU400 ma na celu dostarczanie funkcjonalnych kopii genu NR2E3 do komórek siatkówki przy użyciu wektora wirusa skojarzonego z adenowirusem. NR2E3 jest genem receptora hormonu jądrowego, który działa jako silny modyfikator. Reguluje kilka funkcji fizjologicznych w siatkówce, w tym rozwój i utrzymanie fotoreceptorów, metabolizm, fototransdukcję, stan zapalny i sieci przeżycia komórek. OCU400 resetuje zakłócone sieci genów komórkowych i przywraca homeostazę, potencjalnie poprawiając zdrowie i funkcję siatkówki u pacjentów z retinitis pigmentosa.

Badanie: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności

To wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne fazy 1/2 zostało zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności leku OCU400 u pacjentów z retinitis pigmentosa wywołanym przez NR2E3 Lub RHO mutacje. W badaniu zastosowano metodę eskalacji i ekspansji dawki 3+3, a uczestnicy otrzymywali pojedynczą jednostronną iniekcję podsiatkówkową OCU400 w jednej z trzech dawek (5 × 10⁹1 × 10¹⁰lub 5 × 10¹⁰ genomy wektorowe/oko).

Oceny bezpieczeństwa obejmowały monitorowanie zdarzeń niepożądanych, zmian okulistycznych oraz odpowiedzi immunologicznych i biochemicznych. Skuteczność mierzono przede wszystkim za pomocą najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA), ostrości wzroku o niskiej luminancji (LLVA) i badania ruchomości wieloluminancji (MLMT). Dodatkowe punkty końcowe eksploracyjne obejmowały testy perymetryczne i elektrofizjologiczne oraz kwestionariusz jakości życia NEI-VFQ25.

W 12-miesięcznym okresie obserwacji 18 uczestników badacze odkryli, że leczenie było ogólnie dobrze tolerowane. Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w grupach dawek niskich i średnich. Jednak dwa wystąpiły w kohortach dawek wysokich i otwartej rekrutacji: jedno związane z techniką chirurgiczną, a drugie z procedurą chirurgiczną i OCU400.

Jeden pacjent z NR2E3 gen rozwinął płyn podsiatkówkowy pod dołkiem po operacji. Badacze uznali, że zarówno ilość wstrzykniętego płynu podczas operacji, jak i stan zapalny spowodowany produktem przyczyniły się do pogorszenia widzenia. „Bardzo ważną lekcją z tego badania jest wstrzykiwanie terapii w okolice dołka, aby była skuteczna, ale unikanie odwarstwienia dołka” — powiedział dr Benjamin Bakall, doktor filozofii, specjalista od siatkówki w Associated Retina Consultants w Phoenix i jeden z badaczy badania Aktualności medyczne Medscape.

Drugi pacjent miał RHO mutacja genu, z bardzo małą liczbą pozostałych fotoreceptorów. Badacze uważali, że operacja przyczyniła się do zmniejszonej funkcji pozostałych fotoreceptorów.

„Widzimy, że u pacjentów stopniowo traci się wzrok, gdy obecnych jest tylko kilka pozostałych fotoreceptorów” — powiedział Bakall. „W nadchodzącym badaniu pacjenci muszą mieć pole widzenia o kącie co najmniej 5 stopni, aby mieć pewność, że pozostało wystarczająco dużo komórek, aby poddać się zabiegowi”.

Oceny skuteczności wykazały, że 89% uczestników (16 z 18) doświadczyło stabilizacji lub poprawy funkcji wzrokowej w leczonym oku, ocenianej za pomocą wyników BCVA, LLVA lub MLMT w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Konkretnie, 14 z 18 pacjentów wykazało stabilizację lub poprawę wyników MLMT w porównaniu z wartościami wyjściowymi; 80% pacjentów z RHO Mutacja wykazała poprawę wyników testów ruchowych.

Wielka niezaspokojona potrzeba

Retinitis pigmentosa to grupa rzadkich dziedzicznych chorób oczu, które powodują stopniowy rozpad komórek siatkówki, co prowadzi do postępującej utraty wzroku w czasie. Może być spowodowana przez ponad 200 mutacji genów, które wpływają na funkcję lub przeżycie komórek fotoreceptorowych w siatkówce.

„Istnieje ogromna niezaspokojona potrzeba kliniczna w leczeniu retinitis pigmentosa, w przypadku której większość nowych terapii koncentruje się tylko na jednym z setek genów wywołujących tę chorobę” – powiedział Bakall.

Raj Mukherjee, okulista z Leeds w Anglii, powiedział: Aktualności medyczne Medscape że większość obecnych strategii terapii genowej koncentruje się na pojedynczych genach związanych z retinitis pigmentosa. Podczas gdy te ukierunkowane terapie mogą przynieść korzyści konkretnym populacjom pacjentów, nie obejmują one szerszego spektrum przypadków retinitis pigmentosa wywołanych przez różne mutacje.

Wyjaśnił, że częstość występowania każdej mutacji genetycznej jest niewielka, co sprawia, że ​​znalezienie terapii skierowanej do każdej z setek podgrup jest szczególnie trudne. „Opracowanie jednego leczenia, które będzie niezależne od ich mutacji genetycznej i będzie leczyć wszystkich, jest pomocne” — powiedział. „Terapia niezależna od genu byłaby dostępna dla wszystkich pacjentów z retinitis pigmentosa bez konieczności przeprowadzania badań genetycznych”.

Ocugen prowadzi obecnie badanie kliniczne fazy 3 dla OCU400, w którym weźmie udział 150 uczestników, w tym osoby z RHO mutacje genetyczne i pacjenci z retinitis pigmentosa niezależną od genu.