Jaskra to częsta choroba oczu, na którą cierpi około 80 milionów ludzi na całym świecie. Niezdiagnozowana i nieleczona choroba może doprowadzić do trwałej utraty wzroku. Zespół z Smurfit Institute of Genetics – we współpracy z firmą biotechnologiczną Exhaura – wyszedł poza tradycyjne ograniczenia kropli do oczu obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) i minimalnie inwazyjnej chirurgii jaskry, aby zbadać potencjał podejścia opartego na terapii genowej. Używając pojedynczego wstrzyknięcia wektora wirusowego, zespół był w stanie zwiększyć przepływ cieczy wodnistej z przedniej części oka i obniżyć ciśnienie w modelach przedklinicznych. Tutaj Matthew Campbell, profesor genetyki i kierownik katedry w Smurfit Institute of Genetics, Trinity College Dublin, Irlandia, wyjaśnia bardziej szczegółowo.

Nasze badania rozpoczęto od zbadania roli metaloproteinaz macierzy (MMP) w cieczy wodnistej oka i ich związku z jaskrą. Jaskra jest spowodowana gromadzeniem się niepożądanych białek w kanałach drenażowych z przodu oka. Wynikający z tego zwiększony IOP może uszkodzić nerw wzrokowy i doprowadzić do nieodwracalnej ślepoty. Po wielu latach badań byliśmy w stanie sekwencyjnie zidentyfikować MMP – mianowicie MMP-3 – która była w stanie trawić nagromadzone białka, zwiększać odpływ cieczy wodnistej, a tym samym zmniejszać IOP. Krótko mówiąc, pakujemy gen kodujący enzym MMP3 do wektora wirusowego.

Używamy wirusa związanego z adenowirusem (AAV) – niereplikującego się wirusa, który był szeroko stosowany w badaniach klinicznych. Istnieją już zatwierdzone leki oparte na tej technologii, takie jak Luxturna, która jest stosowana w leczeniu rzadkiej formy ślepoty, zwanej wrodzoną ślepotą Lebera. AAV jest w zasadzie otoczką białkową, w którą pakujemy nasz gen będący przedmiotem zainteresowania.

Po wstrzyknięciu do przedniej komory oka, AAV dostanie się do komórek i zacznie wytwarzać MMP3, które może rozkładać nagromadzone białka, powodując zablokowanie kanałów drenażowych. W efekcie jest to jednorazowy zastrzyk, który może potencjalnie wyeliminować potrzebę inwazyjnej operacji.

Przeprowadziliśmy niezliczone eksperymenty na komórkach w hodowli, przeprojektowując gen i pracując z małymi i dużymi modelami zwierzęcymi, aby opracować AAV, który mógłby wytwarzać wystarczające ilości enzymu MMP3, utrzymując się w czasie. Więc nie wprost.

I dlatego uzyskanie pierwszych zestawów danych z modeli naczelnych innych niż ludzie było niesamowicie ekscytującym momentem w tych badaniach. Oko naczelnego innego niż człowiek jest idealnym modelem dla oka ludzkiego, ponieważ jest prawie identyczne w sensie anatomicznym, ale w nieco mniejszej skali. Zwierzęta te są również genetycznie znacznie bliższe ludziom niż inne mniejsze zwierzęta, więc mamy wysoki poziom pewności, że nasza technologia bardzo skutecznie przełoży się na ludzi.

Ostatecznie głównym celem badań akademickich jest zdobywanie nowej wiedzy. Kiedy jednak zidentyfikujemy nowy cel terapeutyczny, musimy przejść do wdrożenia klinicznego – i właśnie tam nasza współpraca z przemysłem ma kluczowe znaczenie. Umiejętności wymagane do operacjonalizacji terapii genowej do stosowania u ludzi znacznie różnią się od umiejętności wymaganych do prowadzenia laboratorium badawczego. Nie tylko istnieją złożone potrzeby produkcyjne, ale wymagane są również względy regulacyjne i prawne. Dla badań naukowych nawiązywanie bliskich relacji z przemysłem jest absolutnie niezbędne.

Bez wątpienia podejście do edycji genów oparte na CRISPR do leczenia chorób doczeka się w przyszłości całego szeregu zmian. Koncepcja wprowadzania trwałych zmian genetycznych w komórkach/tkankach w celu zapobiegania chorobom lub ich leczenia jest przedmiotem zainteresowania wielu start-upów – a leki są już w fazie badań klinicznych.

Postrzegam również podejście do leczenia oparte na mRNA jako główne leki przyszłości. Koncepcja wprowadzenia materiałów genetycznych do komórek organizmu w celu przejściowego wytworzenia samego leku jest niezwykle ekscytująca i należy na nią uważać w przyszłości.