Dyskusje na temat raka często podkreślają mutacje genetyczne, które napędzają chorobę poprzez zmianę normalnej funkcji białek komórkowych. KRAS, na przykład, normalnie działa jak włącznik/wyłącznik proliferacji komórkowej, ale mutacje w genie – powszechne w raku płuc, raku jelita grubego i raku trzustki – powodują, że ten przełącznik pozostaje włączony.

Jednak mutacje to tylko połowa historii.

Interakcje między tymi mutacjami genetycznymi a czynnikami zewnętrznymi, takimi jak uszkodzenie tkanki, które prowadzi do stanu zapalnego, przekształcają tożsamość obu komórek i ich lokalne środowisko w sposób, który sprzyja pojawianiu się raka i niekontrolowanemu wzrostowi.

W raku trzustki zmiany te zaczynają zachodzić szybko – w ciągu 24 do 48 godzin po uszkodzeniu tkanki. Dzieją się przewidywalnie. I znacznie rozszerzają zdolność niektórych komórek do komunikowania się i interakcji z pobliskimi komórkami.

Takie były ustalenia z nowego badania opublikowanego 11 maja w Nauka przez międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez badaczy z Sloan Kettering Institute w Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) i IRB Barcelona. W badaniach połączono zaawansowane genetycznie zmodyfikowane modele myszy i zaawansowane metody obliczeniowe w celu mapowania najwcześniejszych stanów komórek prowadzących do gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC), najpowszechniejszego rodzaju raka trzustki.

Podczas gdy pięcioletni wskaźnik przeżycia w przypadku raka trzustki rośnie w ostatnich latach, pozostaje on dość niski – według Pancreatic Cancer Action Network – zaledwie 12%. Choroba zwykle nie zostaje wykryta, dopóki rak nie jest w zaawansowanym stadium, a częściowo dzięki postępom w leczeniu innych rodzajów raka rak trzustki jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem.

Badania miały na celu nie tylko rzucenie światła na trudne do zbadania wczesne zdarzenia komórkowe, które powodują raka trzustki, ale także znalezienie potencjalnych możliwości interwencji medycznej we wcześniejszych stadiach choroby.

Jak plastyczność napędza raka

Zdolność komórek do zrzucenia swojej pierwotnej tożsamości i adaptacji nazywana jest plastycznością. Naukowcy odkryli, że ta plastyczność jest wzmacniana przez stan zapalny.

„Te komórki przedrakowe zyskują zdolność wysyłania i odbierania znacznie większej liczby sygnałów niż normalna komórka” – mówi biolog obliczeniowy, dr Dana Pe’er, jeden z dwóch głównych autorów artykułu. „Zauważyliśmy, że nie jest to przypadkowe – jest ustrukturyzowane. Te same wzorce pojawiają się w kółko, gdy przeprowadzasz eksperymenty na różnych myszach”.

Badanie prowadzili współpierwsi autorzy Cassandra Burdziak, doktorantka w Pe’er Lab, oraz dr Direna Alonso-Curbelo, była członkini laboratorium współautora starszego autora Scotta Lowe’a, Ph.D. ., która obecnie prowadzi własne laboratorium w IRB Barcelona.

Aby zbadać pochodzenie i wpływ plastyczności na komórki wykazujące ekspresję zmutowanej wersji KRAS, naukowcy przeprowadzili analizy pojedynczych komórek w tkankach normalnych, ze stanem zapalnym, przednowotworowymi i złośliwymi przy użyciu genetycznie zmodyfikowanego mysiego modelu zaprojektowanego w celu dokładnego odtworzenia wielu aspektów raka trzustki u ludzi — od najwcześniejszych początków do przerzutów.

„Te modele pozwoliły nam uchwycić najwcześniejsze zmiany w komórkach nabłonka trzustki w miarę ich przechodzenia od stanu zdrowego do stanu złośliwego” – mówi dr Lowe, badacz Instytutu Medycznego Howarda Hughesa i przewodniczący programu biologii i genetyki raka w Sloan Instytut Ketteringa. Analizy pojedynczych komórek pozwoliły naukowcom wyodrębnić cechy charakterystyczne subpopulacji poszczególnych komórek trzustki na każdym etapie progresji oraz określić, w jaki sposób ich interakcje dalej napędzają progresję.

„Ten projekt wymagał znacznej ilości innowacji obliczeniowych, w większości kierowanych przez Cassandrę” – zauważa Pe’er, który jest również badaczem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa i kieruje programem obliczeniowym i biologii systemowej w Sloan Kettering Institute. „Musieliśmy wymyślić wiele nowych metod, aby odpowiedzieć na pytania, które zwykle nie są zadawane na temat plastyczności, komunikacji między komórkami i progresji guza”.

Na przykład zespół wynalazł nowy wynik klasyfikacji do pomiaru plastyczności komórki.

Zespół odkrył również, że zwiększona plastyczność doprowadziła do wzmocnienia genów związanych z komunikacją między komórkami: takich jak te, które kodują ligandy i receptory.

„Zasadniczo są to geny, które umożliwiają komórkom wysyłanie i odbieranie sygnałów z otoczenia oraz z innymi komórkami” – mówi Pe’er. „To daje komórce zdolność reagowania na sygnały, których normalna komórka nie byłaby w stanie. Mają także zwiększoną zdolność komunikowania się z komórkami odpornościowymi, w wyniku czego układ odpornościowy wokół tych komórek zaczyna się zmieniać. ”

Ponadto naukowcom udało się ustalić, że kilka subpopulacji komórek, z których część jest dość rzadka, przekształca się w główne ośrodki komunikacji, napędzając pętlę sprzężenia zwrotnego, która prowadzi do rozwoju i progresji raka trzustki.

Badanie stanowi kulminację badań zainicjowanych przez dr Alonso-Curbelo, który od dawna interesuje się szczegółowym opisem mechanizmu molekularnego, dzięki któremu stan zapalny sprzyja inicjacji raka.

„Ta praca była prawdziwym partnerstwem między nauką eksperymentalną a nauką obliczeniową” – mówi dr Alonso-Curbelo.

Modele obliczeniowe zostały zweryfikowane w dalszych eksperymentach. „Na przykład obrazowanie pokazało nam, że populacje komórek, które według metod obliczeniowych rozmawiały ze sobą, były znacznie bliżej siebie w tkance” – mówi Burdziak.

Dzięki dalszym eksperymentom zespół był w stanie wykazać, że te rozmowy napędzają rozwój raka.

„Opracowaliśmy nowe modele myszy, aby specyficznie blokować sygnalizację między komórkami związaną z plastycznością nowotworową” – mówi dr Alonso-Curbelo. „Analizy te wykazały, że te rozległe sieci komunikacyjne kierują powstawaniem guza trzustki u myszy”.

W stronę zastosowań klinicznych

Jako całość badania dostarczają nowej, szczegółowej wiedzy na temat tego, w jaki sposób komórki niosące zmutowaną kopię genu KRAS zyskują plastyczność i napędzają progresję raka pod wpływem stanu zapalnego.

„To zapewnia mapę drogową, która może pomóc w opracowaniu strategii wykrywania lub nawet zapobiegania guzom trzustki, zanim osiągną one nieuleczalne stadium” – mówi dr Lowe. „Zrozumienie, w jaki sposób sieci komunikacyjne między komórkami napędzają inicjację raka trzustki, obiecuje opracowanie środków terapeutycznych blokujących lub spowalniających wczesną progresję raka, a nawet potencjalnie bardziej zaawansowaną chorobę”.