Toto coraz więcej dowodów na to, że sekwencjonowanie DNA może pomóc w diagnozowaniu najmłodszych pacjentów systemu opieki zdrowotnej — dzieci w pierwszym roku życia. Ale nowy raport ujawnia drażliwe wyzwanie w dążeniu naukowców do przekształcenia długich ciągów liter A, T, G i C w informacje, z których mogą korzystać lekarze i pacjenci: odczytanie genomu to jedno wyzwanie, a interpretacja to drugie.

Ostatnie wyniki pochodzą z Genomic Medicine in Ill Infants and Newborns lub GEMINI, prospektywnego badania, w którym 400 hospitalizowanych niemowląt miało zsekwencjonowane całe genomy, a także zostało przebadanych za pomocą ukierunkowanego panelu genów. Sekwencjonowanie całego genomu, choć wolniejsze, przewyższało ukierunkowany test w określaniu przyczyny objawów u niemowlęcia, z 49% wskaźnikiem diagnozy w porównaniu z 27% dla węższego panelu. Dla jednej piątej uczestników doprowadziło to do zmian w ich leczeniu, na przykład lekarze zdecydowali się na stosowanie lub unikanie niektórych leków i zabiegów chirurgicznych.

Ale badanie wykazało również, że laboratoria często różnie interpretowały informacje genetyczne, pomimo pracy z identycznymi próbkami pacjentów i dokumentacją medyczną. W 43% przypadków laboratoria różniły się interpretacją wariantów genetycznych, a rozbieżność, jak twierdzą autorzy, wskazuje na potrzebę bardziej znormalizowanych sposobów wywnioskowania, które mutacje mogą wyjaśniać objawy pacjenta.

Odkrycia, opublikowane we wtorek w Journal of the American Medical Association, pojawiają się w czasie, gdy koszty sekwencjonowania genetycznego gwałtownie spadają. Jednak dwie dekady po początkowym zakończeniu projektu genomu ludzkiego potencjał sekwencjonowania DNA do zrewolucjonizowania opieki zdrowotnej pozostaje w dużej mierze niewykorzystany wśród otwartych pytań dotyczących całkowitego kosztu i użyteczności tych narzędzi. Autorzy badania twierdzą, że ich odkrycia wzbogacają rosnącą liczbę dowodów na to, że sekwencjonowanie ma do odegrania rolę w diagnozowaniu i leczeniu ciężko chorych niemowląt.

„To kolejne badanie wskazujące na skuteczność sekwencjonowania genomu, gdy jest stosowane we właściwej populacji” – powiedziała Jill Maron, pediatra z Women & Infants Hospital of Rhode Island i pierwsza autorka badania. „Każdy test, który może zdiagnozować ponad 50% dzieci, jest ogromny”.

Badanie GEMINI, które trwało od 2019 do 2021 roku i było prowadzone przez Tufts Medical Center, zgromadziło sześć amerykańskich szpitali z całego kraju. Badanie szeroko przyjmowało dzieci podejrzane o zaburzenie, często z powodu poważnych i niewyjaśnionych w inny sposób objawów, takich jak krwawienie lub drgawki. Około 58% dzieci biorących udział w badaniu to chłopcy, 31% to Latynosi, 12% to osoby rasy czarnej, a 6% to Azjaci.

Lekarze pobrali od niemowląt niewielkie ilości krwi – mniej niż łyżeczkę do herbaty – które zostały wysłane albo do Rady Children’s Hospital w San Diego, gdzie niemowlętom poddano sekwencjonowanie całego genomu, albo do Athena Diagnostics, firmy zajmującej się testami diagnostycznymi należącej do Quest Diagnostics, gdzie próbki zostały przetestowany na panelu ponad 1700 genów.

Chociaż uzyskanie wyników całego genomu zwykle zajmowało około sześciu dni w porównaniu z czterema dniami w przypadku panelu, ten pierwszy bardziej rutynowo diagnozował niemowlęta. Dzieje się tak głównie dlatego, że skanowanie miliardów liter chemicznych w ludzkim genomie umożliwiło naukowcom analizę genów nieuwzględnionych w docelowym panelu i przyjrzenie się zmianom na większą skalę, w których fragment DNA jest kopiowany, odwracany lub przemieszczany.

„Mogę powiedzieć, że nawet jako praktykujący klinicysta, to, co nie jest pomocne, to kiedy ja to robię [gene] panel po panelu po panelu, ponieważ ubezpieczyciele zapłacą za panel” – powiedział Maron. „Jeśli zrobiłeś cztery panele, a tak naprawdę musisz zrobić cały genom, to tak naprawdę zmarnowałeś pieniądze”.

W wielu przypadkach sekwencjonowanie zdiagnozowało choroby, które w innym przypadku nie znajdowałyby się na radarze lekarza. Tylko jedna trzecia wstępnych raportów genetyków wymieniła zaburzenie zidentyfikowane później w testach jako potencjalnego winowajcę.

A korzyści z sekwencjonowania wykraczały poza wstępną diagnozę, powiedział Maron. Na przykład w jednym przypadku naukowcy zdiagnozowali u dziecka hemofilię, ale spojrzenie na genom dziecka ujawniło również, że niemowlę było podatne na potencjalnie śmiertelną reakcję na niektóre formy znieczulenia. Doprowadziło to do rozmowy telefonicznej w ostatniej chwili, gdy niemowlę było przewożone na operację, powiedział Maron, aby upewnić się, że lekarze stosują różne środki znieczulające. W innych przypadkach sekwencjonowanie niemowląt faktycznie pomogło zdiagnozować rodziców, którzy cierpieli na to samo zaburzenie od lat, co było nieoczekiwaną korzyścią odnotowaną również w innych badaniach.

To imponujące korzyści, powiedział Jason Vassy, ​​badacz z Harvard Medical School, który nie jest zaangażowany w to badanie, ale którego praca leży na styku podstawowej opieki zdrowotnej i genomiki. Wielkie pytanie? Czy sekwencjonowanie przyniosłoby takie same korzyści w innych systemach opieki zdrowotnej.

– To wciąż akademickie ośrodki medyczne. A więc to prawdopodobnie dość bystrzy klinicyści – powiedziała Vassy. „W rękach prawdziwego świata [neonatal intensive care unit]możesz zobaczyć inny rodzaj występu”.

Naukowcy szybko zdali sobie również sprawę, że wygenerowanie tej informacji genetycznej było tylko częścią wyzwania. Naukowcy odkryli ponad 80 przypadków, w których oba laboratoria (Rady Children’s i Athena Diagnostics) wykryły ten sam wariant, ale zinterpretowały go inaczej. Oznaczało to na przykład, że jedno laboratorium zgłosiło, że wariant jest przyczyną choroby, podczas gdy drugie nazwało go wariantem o nieznanym znaczeniu, ogólnym terminem określającym zmienność genetyczną, której naukowcy nie do końca rozumieją.

W obecnym badaniu naukowcy popełnili błąd po stronie ostrożności i wybrali laboratorium, które zgłosiło większe obawy. Jednak autorzy badania twierdzą, że te rozbieżności wskazują na potrzebę lepszej standaryzacji w interpretacji genomu. Obecnie naukowcy polegają na algorytmach, które biorą pod uwagę objawy pacjenta, jego genetykę i obecną wiedzę na temat funkcji genów, aby wypluć uszeregowane listy wariantów podejrzewanych o wywoływanie choroby. Listy te są następnie ręcznie przeglądane przez genetyków, którzy wykorzystują własne doświadczenie do sfinalizowania raportu.

„To nie sekwencjonowanie daje odpowiedź. To interpretacja” – powiedział Maron. „Myślisz:„ Cóż, jeśli to zsekwencjonujesz, musisz wiedzieć ”. A tak nie jest i musimy być tego świadomi”.

Autorzy badania są w trakcie przeprowadzania dalszej analizy, aby sprawdzić, czy korzyści z sekwencjonowania całego genomu w GEMINI przewyższają jego koszty. Wcześniejsze badanie przeprowadzone w Kalifornii wykazało, że wydanie 2 milionów dolarów na sekwencjonowanie krytycznie chorych noworodków zasadniczo zwróciło się, co przyniosło 2,5 miliona dolarów oszczędności na krótszych pobytach w szpitalu i innych środkach oszczędnościowych.

Naukowcy mają również nadzieję na zdiagnozowanie prawie 200 uczestników, którzy nie otrzymali jasnej odpowiedzi na przyczynę swojej choroby. W niektórych przypadkach ta odpowiedź może nie być genetyczna, ale autorzy planują teraz przyszłe badania, aby sprawdzić, czy były jakieś zaburzenia genetyczne, które początkowo przeoczyli. Aby to zrobić, planują wykorzystać sekwencjonowanie długiego odczytu, strategię, która odczytuje genom w większych fragmentach i może rozszyfrować bardziej złożone mutacje, oraz sztuczną inteligencję, aby skuteczniej skanować dokumentację medyczną w poszukiwaniu informacji o objawach, które mogą pomóc naukowcom zrozumieć warianty genetyczne .

Najnowsze badanie ujawniło 134 warianty genetyczne, które nigdy nie zostały zgłoszone, informacje, które pomogą naukowcom, którzy napotkają te same warianty w przyszłości, lepiej je zrozumieć. Dla Marona jest to wyraźny znak, że ta dziedzina, podobnie jak mali pacjenci, którym lekarze i naukowcy chcą pomóc, wciąż jest w powijakach.