W pierwszym tego rodzaju badaniu profesor Arizona State University Michaela Lyncha dołącza do wieloinstytutowej grupy naukowców w celu zbadania wskaźników błędów transkrypcji w ludzkich komórkach i leżących u ich podstaw mechanizmów, które na nie wpływają.

Transkrypcja to proces kopiowania DNA na RNA. Dokładność procesów transkrypcji różni się znacznie w zależności od gatunku, typu komórki iw obrębie różnych regionów genomu, co ma poważne konsekwencje dla zdrowia i choroby.

Transkrypcja DNA jest kluczowym procesem w ekspresji informacji genetycznej, ponieważ przekształca informacje przechowywane w DNA w informacyjne RNA, które następnie można przetłumaczyć na białka. Bez transkrypcji komórki nie byłyby w stanie wytwarzać białek niezbędnych do ich funkcjonowania i przetrwania. Nowe badanie szacuje wskaźniki błędów transkrypcji. Grafika autorstwa Jasona Dreesa
Pobierz pełny obraz

Badania rzucają nowe światło na fundamentalny proces w biologii. Wyniki sugerują również, że wysokie wskaźniki błędów transkrypcji, obserwowane w określonych klasach neuronów, są potencjalnym źródłem chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera.

„Chociaż ostatnio poczyniliśmy znaczne postępy w szacowaniu wskaźników błędów na poziomie transkrypcji, kolejnym wyzwaniem jest ustalenie związku takich błędów ze zdrowiem komórek” – mówi Lynch.

Wyniki badań ukazują się w bieżącym numerze czasopisma PNAS.

Profesor Lynch kieruje Biodesign Center for Mechanisms of Evolution i jest profesorem w School of Life Sciences na ASU. Jest jednym z wiodących światowych genetyków ilościowych, którego badania koncentrują się na odkrywaniu mechanizmów napędzających ewolucję na poziomie genomicznym, komórkowym i organizmów. Niedawno został uhonorowany tytułem ASU Regents Professorship.

Nowe badanie analizuje błędy transkrypcji w ludzkich embrionalnych komórkach macierzystych i myszach, aby odkryć molekularne mechanizmy rządzące dokładnością transkrypcji. Badania dostarczają pierwszego oszacowania wskaźników błędów transkrypcji w komórkach ludzkich i identyfikują różne odpowiedzialne za to czynniki genetyczne i epigenetyczne.

Michael Lynch kieruje Biodesign Center for Mechanisms of Evolution i jest profesorem w School of Life Sciences na ASU.

Odczytywanie DNA to podstawa

Podstawą życia jest precyzyjna replikacja i transkrypcja DNA oraz translacja powstałych informacyjnych RNA. Procesy te są odpowiedzialne za dokładne przekazywanie i wyrażanie naszej informacji genetycznej, a ich wierność ma kluczowe znaczenie dla utrzymania stabilności naszego kodu genetycznego. Pomimo ich znaczenia, mechanizmy molekularne stojące za wierną transkrypcją DNA pozostają w dużej mierze nieznane.

Podczas transkrypcji informacja genetyczna przechowywana w sekwencji DNA genu jest kopiowana do cząsteczki informacyjnego RNA (mRNA), która następnie przenosi informację z jądra do cytoplazmy, gdzie może zostać przetłumaczona na funkcjonalne białko. Błędy transkrypcji występują podczas procesu kopiowania informacji genetycznej z DNA na RNA, jednego z kluczowych etapów ekspresji genów.

Błędy te mogą wynikać z uszkodzenia DNA, nieprawidłowego rozpoznania matrycy DNA przez mechanizm odczytu genów (znany jako polimeraza RNA) lub problemów z mechanizmami naprawczymi korygującymi błędy w procesie transkrypcji.

Niedokładna transkrypcja może prowadzić do powstania skróconych lub zmienionych białek, które nie są w stanie wykonywać swoich normalnych funkcji, co prowadzi do choroby.

Odkrywanie błędu

Kilka czynników wywiera głęboki wpływ na wskaźniki błędów transkrypcji. Niektóre geny są dokładniej transkrybowane niż inne, co może być konsekwencją ich względnej długości lub złożoności. Geny to sekwencje składające się z 4 nukleotydów DNA, oznaczonych jako A, T, C i G.

Badanie pokazuje, że nie są one transkrybowane z równą wiarygodnością, ponieważ transkrypcje A i G są bardziej podatne na błędy.

Badanie ujawnia również, że różne typy polimerazy RNA, maszynerii odpowiedzialnej za korektę DNA podczas transkrypcji, mają znacząco różne wskaźniki niezawodności. Poziom błędów różni się nie tylko między typami polimerazy, ale także między klasami transkrybowanych genów, a nawet między określonymi regionami tych genów.

Innym kluczowym czynnikiem dokładności jest szybkość transkrypcji. Tak jak korektor jest bardziej skłonny do popełniania błędów, gdy biegnie przez stronę tekstu, tak ultraszybkie odczytywanie DNA przez szybkie polimerazy RNA jest bardziej prawdopodobne, że spowoduje błędy w transkrypcji.

Istnieją również różnice w zachowaniu i skuteczności białek naprawy DNA, które mogą naprawić błędy w transkrypcji po ich wystąpieniu. W badaniu opisano nową rolę jednego z takich białek, znanego jako BRCA1. Oprócz roli BRCA1 w naprawie uszkodzeń DNA i zapobieganiu ich gromadzeniu się w genomie, badanie wskazuje, że to nieocenione białko wydaje się poprawiać wierność transkrypcji.

Mutacje w genie BRCA1, który koduje to białko korygujące błędy, od dawna kojarzone są z szeregiem poważnych problemów zdrowotnych, w szczególności z rakiem piersi i rakiem jajnika. Mutacje BRCA1 zostały również powiązane z innymi schorzeniami, w tym rakiem trzustki, czerniakiem i rakiem jajowodu.

Luki w mózgu

Opracowano model mysi w celu zbadania, które typy komórek są najbardziej podatne na wytwarzanie nieprawidłowo sfałdowanych białek z powodu błędów transkrypcyjnych. Typy komórek neuronalnych związane z chorobą Alzheimera wykazują stosunkowo wysokie wskaźniki błędów transkrypcyjnych. Jednym z efektów tego wydaje się być wytwarzanie toksycznej formy białka zwanej APP, prekursora blaszek amyloidowych, które gromadzą się i zaciemniają przestrzenie międzykomórkowe mózgu i które są cechą charakterystyczną choroby Alzheimera.

W badaniu zidentyfikowano komórki i tkanki najbardziej podatne na błędy transkrypcyjne, ujawniając, że neurony w dwóch krytycznych obszarach mózgu, CA1 i zakręcie zębatym, są szczególnie podatne na zmiany DNA lub mutagenezę transkrypcyjną. Odkrycie potwierdza hipotezę, że błędy w transkrypcji przyczyniają się do choroby Alzheimera i innych potencjalnie niszczących skutków w mózgu.

Takie aberracje białkowe spowodowane błędami transkrypcji mogą być winowajcami innych chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego i otępienia czołowo-skroniowego.

Podstawą życia jest precyzyjna replikacja, transkrypcja i translacja DNA, ale wiedza na temat mechanizmów kontrolujących dokładność transkrypcji pozostaje ograniczona. Bieżące badania tego rodzaju pogłębią zrozumienie procesów leżących u podstaw biologii i mogą przyczynić się do rozwoju nowych podejść do obecnie trudnych do leczenia dolegliwości, takich jak choroba Alzheimera.